Церебролизин и нейротрофины
Нейротрофины - группа белков, поддерживающих жизнь и развитие нейронов, такие как нейротрофический фактор мозга (BDNF), фактор роста нервов (NGF) и нейротрофический фактор глиальной клеточной (GDNF). На самом деле, их больше десятка, и их ряды активно пополняются в связи новыми открытиями. Использование нейротрофинов изучается в качестве нейропротективной терапии при различных дегенеративных заболеваниях, при которых наблюдается снижение нейротрофинов. Например, в российской клинической практике для восстановления после различных повреждений мозга широко назначается препарат Церебролизин, содержащий по заявлению производителя набор этих нейротрофинов. Несмотря на то, что интрацеребральное введение (напрямую в мозг) показывает обнадеживающие результаты, менее инвазивные методы, такие как парентеральное введение, сталкиваются с проблемой прохождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), лимитирующего попадание активной субстанции из периферического кровотока в мозг. Дело в том, что для свободного прохождения через ГЭБ вещество не должно превышать порог в 400 Da (дальтоны - атомная единица массы). Молекулярная масса основных нейротрофинов следующая: BDNF - 27 kDa, GDNF - 30 kDa, NGF - 13 kDa (это масса бета субъединицы NGF - биологически активной формы этого нейротрофина). Эти белки имеют в десятки раз большую молекулярную массу, чем требуемый верхний порог для свободного прохождения. Кроме этого, эти белки имеют очень короткий срок жизни после попадания в кровоток из-за ферментативной деградации, что также может ограничивать терапевтический потенциал.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23348013/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8527932/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10800958/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2032463/
Для того, чтобы улучшить приток введенных системно нейротрофинов в мозг, ученые разрабатывают системы доставки крупных нейроактивных препаратов с использованием наночастиц, углеродных нанотрубок, липосом и др. Некоторые авторы пишут, что для того, чтобы периферическое введение GDNF имело смысл, он нуждается в модификациях, например, в энкапсулировании в липосомы (специальные липофильные носители) или связывание с конъюгатами. Это защитит его от ферментативного разрушения и улучшит проходимость. Без этих модификаций содержание в мозге введенного нейротрофина снижается в десятки раз, как и потенциальная терапевтическая польза. Конъюгирование GDNF с фрагментом тетанотоксина дает в 150 раз большие концентрации нейротрофина в мозге, чем от введения обычного рекомбинатного GDNF.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3975357/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17020749/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19852934/
В исследовании 2016 г. сравнивалась фармакокинетика введения чистого BDNF и BDNF, модифицированного с помощь наночастиц. Модифицированный показал в 6 раз больший захват мозгом, чем чистый BDNF. Величина притока через ГЭБ у первого растет в течение измеренных первых 20 минут, когда у второго - только падает.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5145740/
Примерно 73% нанесенного на модель ГЭБ связанного наночастицами BDNF смогло его преодолеть (что в 3.5 раза выше, чем у свободного BDNF).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3639992/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9268293/
Добавление различных конъюгатов к молекуле BDNF способно сделать ее способность прохождения через ГЭБ кратно выше, чем то у морфина. Также эффективным является применение модифицированных липосом.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9587954/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352752/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35378156/
NGF, помещенный в экзосомы (микроскопические пузырьки), по заявлению авторов исследования, обладает нужной стабильностью и может направленно воздействовать именно на поврежденную область.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7365960/
Действительно ли есть надобность в подобных модификациях, и на что ссылаются авторы, говоря о слабой проходимости ГЭБ нейротрофинами? Во многих обзорах и статьях авторы ссылаются на исследование W Pan 1998 г. Но в нем говорится обратное: использование рекомбинантного BDNF на мышах показало его способность стремительно проникать через ГЭБ благодаря наличию транспортной системы.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9886678/
Исследование 1996 г. (JF Poduslo) на крысах показало, что способность прохождения ГЭБ может отличаться у разных нейротрофинов. BDNF показал лучшую проницаемость по сравнению с NGF, тем самым предполагая возможный больший терапевтический потенциал. Тем не менее, нахождение интактных (неизмененных) единиц в разных отделах мозга после периферического введения наблюдалось для всех изучаемых в исследовании нейротрофинов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8965648/
Исследование 1998 г. (W Pan) изучало возможность прохождения ГЭБ для NGF и его биоактивной бета субъединицы. Этой возможностью обладали как NGF в форме целого комплекса (c более высокой частотой), так и NGF-β.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9554964/
Выходит, что ГЭБ содержит специфические транспортеры, переносящие нейротрофины из системного кровотока в мозг, не беря во внимание их большой молекулярный размер. Но также авторы указывают на способность нейротрофинов к самоограничению: с ростом концентрации нейротрофина в кровотоке падает его возможность прохождения через ГЭБ. Такая транспортная система называется «насыщаемой». Когда транспортная система «перенасыщается», избыток нейротрофинов остается в кровотоке. Таким образом, нейротрофины действительно способны преодолевать ГЭБ, но очень ограниченно, ввиду конечной вместительности транспортной системы, и именно этот фактор может лимитировать эффективность парентерального применения чистых немодифицированных нейротрофинов. Эти данные объясняют актуальность разработки и изучения систем улучшенной доставки.
Нейротрофины - группа белков, поддерживающих жизнь и развитие нейронов, такие как нейротрофический фактор мозга (BDNF), фактор роста нервов (NGF) и нейротрофический фактор глиальной клеточной (GDNF). На самом деле, их больше десятка, и их ряды активно пополняются в связи новыми открытиями. Использование нейротрофинов изучается в качестве нейропротективной терапии при различных дегенеративных заболеваниях, при которых наблюдается снижение нейротрофинов. Например, в российской клинической практике для восстановления после различных повреждений мозга широко назначается препарат Церебролизин, содержащий по заявлению производителя набор этих нейротрофинов. Несмотря на то, что интрацеребральное введение (напрямую в мозг) показывает обнадеживающие результаты, менее инвазивные методы, такие как парентеральное введение, сталкиваются с проблемой прохождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), лимитирующего попадание активной субстанции из периферического кровотока в мозг. Дело в том, что для свободного прохождения через ГЭБ вещество не должно превышать порог в 400 Da (дальтоны - атомная единица массы). Молекулярная масса основных нейротрофинов следующая: BDNF - 27 kDa, GDNF - 30 kDa, NGF - 13 kDa (это масса бета субъединицы NGF - биологически активной формы этого нейротрофина). Эти белки имеют в десятки раз большую молекулярную массу, чем требуемый верхний порог для свободного прохождения. Кроме этого, эти белки имеют очень короткий срок жизни после попадания в кровоток из-за ферментативной деградации, что также может ограничивать терапевтический потенциал.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23348013/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8527932/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10800958/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2032463/
Для того, чтобы улучшить приток введенных системно нейротрофинов в мозг, ученые разрабатывают системы доставки крупных нейроактивных препаратов с использованием наночастиц, углеродных нанотрубок, липосом и др. Некоторые авторы пишут, что для того, чтобы периферическое введение GDNF имело смысл, он нуждается в модификациях, например, в энкапсулировании в липосомы (специальные липофильные носители) или связывание с конъюгатами. Это защитит его от ферментативного разрушения и улучшит проходимость. Без этих модификаций содержание в мозге введенного нейротрофина снижается в десятки раз, как и потенциальная терапевтическая польза. Конъюгирование GDNF с фрагментом тетанотоксина дает в 150 раз большие концентрации нейротрофина в мозге, чем от введения обычного рекомбинатного GDNF.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17020749/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19852934/
В исследовании 2016 г. сравнивалась фармакокинетика введения чистого BDNF и BDNF, модифицированного с помощь наночастиц. Модифицированный показал в 6 раз больший захват мозгом, чем чистый BDNF. Величина притока через ГЭБ у первого растет в течение измеренных первых 20 минут, когда у второго - только падает.
Примерно 73% нанесенного на модель ГЭБ связанного наночастицами BDNF смогло его преодолеть (что в 3.5 раза выше, чем у свободного BDNF).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3639992/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9268293/
Добавление различных конъюгатов к молекуле BDNF способно сделать ее способность прохождения через ГЭБ кратно выше, чем то у морфина. Также эффективным является применение модифицированных липосом.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9587954/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352752/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35378156/
NGF, помещенный в экзосомы (микроскопические пузырьки), по заявлению авторов исследования, обладает нужной стабильностью и может направленно воздействовать именно на поврежденную область.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7365960/
Действительно ли есть надобность в подобных модификациях, и на что ссылаются авторы, говоря о слабой проходимости ГЭБ нейротрофинами? Во многих обзорах и статьях авторы ссылаются на исследование W Pan 1998 г. Но в нем говорится обратное: использование рекомбинантного BDNF на мышах показало его способность стремительно проникать через ГЭБ благодаря наличию транспортной системы.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9886678/
Исследование 1996 г. (JF Poduslo) на крысах показало, что способность прохождения ГЭБ может отличаться у разных нейротрофинов. BDNF показал лучшую проницаемость по сравнению с NGF, тем самым предполагая возможный больший терапевтический потенциал. Тем не менее, нахождение интактных (неизмененных) единиц в разных отделах мозга после периферического введения наблюдалось для всех изучаемых в исследовании нейротрофинов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8965648/
Исследование 1998 г. (W Pan) изучало возможность прохождения ГЭБ для NGF и его биоактивной бета субъединицы. Этой возможностью обладали как NGF в форме целого комплекса (c более высокой частотой), так и NGF-β.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9554964/
Выходит, что ГЭБ содержит специфические транспортеры, переносящие нейротрофины из системного кровотока в мозг, не беря во внимание их большой молекулярный размер. Но также авторы указывают на способность нейротрофинов к самоограничению: с ростом концентрации нейротрофина в кровотоке падает его возможность прохождения через ГЭБ. Такая транспортная система называется «насыщаемой». Когда транспортная система «перенасыщается», избыток нейротрофинов остается в кровотоке. Таким образом, нейротрофины действительно способны преодолевать ГЭБ, но очень ограниченно, ввиду конечной вместительности транспортной системы, и именно этот фактор может лимитировать эффективность парентерального применения чистых немодифицированных нейротрофинов. Эти данные объясняют актуальность разработки и изучения систем улучшенной доставки.
Последнее редактирование:
