Каберголин и кардиотоксичность
Каберголин – препарат, произведенный из спорыньи и обладающий дофаминергической активностью (агонизм дофаминовых D2 рецепторов), благодаря чему использующийся для терапии пролактином/пролактинемии и болезни Паркинсона, при которой происходит дегенерация дофаминергических нейронов. Каберголин является одним из наиболее предпочтительных для назначения дофаминовых агонистов благодаря высокой эффективности, благоприятной фармакокинетике и переносимости, однако существуют данные о кардиотоксических эффектах каберголина, требующие рассмотрения и анализа.Серотониновые рецепторы 5-HT-2B опосредуют множество центральных и периферических функций серотонина в организме, включая влияние на сердечно-сосудистую систему. 5HT2B рецепторы экспрессируются в сердечной мышце и регулируют ее развитие и функцию, в частности сердечных клапанов. В исследовании на мышах было показано, что активация 5HT2B и ингибирование серотониновых транспортеров приводит к вальвулопатии – нарушению функционирования сердечных клапанов, зачастую требующему хирургического вмешательства.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18511249/
Симпатическая стимуляция и воспаление вызывают гипертрофию сердца, опосредованную именно 5HT2B рецепторами. При введении 5HT2B антагонистов или удаления гена 5HT2B этот эффект предотвращается.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15302781/
Блокировка 5HT2B рецепторов также предотвращает патологическую гипертрофию, вызванную активными формами кислорода.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18591460/
Серотониновые и ангиотензиновые рецепторы совместно регулируют гипертрофию сердца, зависимую от адренергической активности.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19023134/
Ингибирование 5HT2B снижает экспрессию ферментов MMP-3 и MMP-9, ответственных за ремоделирование сердца.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37551283/
В исследовании 2007 года частота вальвулопатии сравнивалась между тремя группами: одна группа состояла из пациентов, принимающих дофаминовые агонисты, полученные из спорыньи (ergot-derived), вторая группа включала тех, кто принимал дофаминовые агонисты, не связанные со спорыньей (non-ergot-derived), и третья, контрольная группа. В первой группе наблюдалась более частая клинически значимая регургитация (обратный ток крови вследствие нарушения клапана), в то время как вторая группа не отличалась от контрольной. Этот эффект может объясняться аффинностью каберголина к 5HT2B рецепторам и вытекающей из этого способностью стимулировать пролиферацию фибробластов в сердечных клапанах.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17202454/
Эти результаты вызвали значительное сокращение применения каберголина и стимулировали поиск аналогов, не имеющих агонизма к 5HT2B рецепторам, а в случаях его применения Европейское агентство лекарственных средств (EMA) рекомендовало плановое прохождение двухмерной эхокардиографии.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23606928/
В 2017 году вышел обзор более 20 исследований, включивший свыше 2000 пациентов, принимавших каберголин со средней кумулятивной дозой 152-465 мг (кумулятивной дозой называется общее количество вещества, которое человек получил за период времени, например, время лечения). Ни одно из этих исследований, кроме одного, не показало связь каберголина с возникновением значительной регургитации. Результаты этого одного исследования были уникальны и не были воспроизведены в других.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5240058/
В исследовании 2008 года наблюдалась на 11% более частая легкая регургитация трехстворчатого клапана, чем в контрольной группе, при этом средняя кумулятивная доза каберголина составляла более 300 мг. А значительной, умеренной или тяжелой регургитации не было ни в одной группе.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18625690/
Исследование 2011 года показало, что субъективность выполняющего исследование (его знание о потенциальной вальвулопатии, вызываемой каберголином, или знание о том, что исследуемый применяет каберголин) может привести к завышению/переоцениваю утолщения клапанов или серьезности регургитации в отчете.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21198745/
Кумулятивная доза каберголина, при которой сообщалось о вальвулопатии у страдающих болезнью Паркинсона, составляла около 3000 мг. То есть, даже если принимать каждую неделю по 1-2 мг каберголина, потребуется более 30 лет, чтобы ее достичь. Тем не менее, авторы обзора и собственного исследования пришли к выводу, что каберголин можно считать безопасным в отношении кардиотоксичности до кумулятивной дозировки ~300 мг. После ее превышения рекомендован скрининг на наличие вальвулопатии.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5240058/
