Кветиапин
Кветиапин имеет химическую структуру, сродную с клозапином, и является антагонистом серотониновых 5HT2A-и дофаминовых D2-рецепторов, но обладает несколькими отличительными фармакологическими свойствами, особенно при использовании различных дозировок и пероральных форм (Рисунок ниже). Его фармакологическое действие обусловлено комбинированной активностью не только самого кветиапина, но и его активного метаболита, норкветиапина. Норкветиапин сравнительно с кветиапином обладает уникальными фармакологическими свойствами, в частности - ингибированием норадреналинового транспортера (NET) (то есть блокадой обратного захвата норадреналина), антагонизмом 5HT7-, 5ИТ2С-и а2-,а также 5HT1A-парциальным агонизмом, все эти действия могут способствовать общему клиническому профилю кветиапина, особенно это касается его мощных антидепрессивных эффектов. Кветиапин обладает очень сложным набором связывающих свойств с многочисленными рецепторами, по отношению ко многим он имеет более высокое сродство, чем с D2,следовательно, этот препарат являет собой намного большее, чем просто нейролептик.
На рисунке представлен качественный консенсус современных представлений о свойствах связывания кветиапина и норкветиапина с различными рецепторами. Фактически сродство кветиапина к D2-рецепторам не является особенно сильным. С выраженным антагонизмом кветиапина к H1-рецепторам, вероятно, связано его снотворное действие, а также его способность корригировать нарушения сна как при биполярной и униполярной депрессиях, так и при тревожных расстройствах. Однако это свойство может провоцировать дневную седацию, особенно учитывая у кветиапина еще и антагонизма к мускариновым М1-холинорецепторам и а1-адренорецепторам. Норкветиапин - один из основных метаболитов кветиапина, может обеспечивать дополнительное воздействие на другие рецепторы, которые ободначены звездочкой на схеме профиля связывания. Частичный агонизм в отношении 5HT1A-реуепторов, ингибирование норадреналиновых транспортеров (NET) и антагонизм к 5HT2C-рецепторам могут быть связаны со способностью кветиапина нормализовывать настроение, а также с улучшением когнитивных функций при приеме данного препарата. Тем не менее сочетание антагонизма к 5HT2C-рецепторам с антагонизмом к H1-рецепторам может способствовать увеличению массы тела. Антагонизм в отношении мускариновых холинорецепторов может приводить к антихолинергическим побочным эффектам.
Другая форма - другой препарат?
Кветиапин - очень интересный агент, поскольку он действует как несколько различных лекарств, в зависимости от дозы и формы. Кветиапин выпускается в формах с немедленным высвобождением (IR, immediate realese) и с замедленным высвобождением (XR, extended release). Форма IR характеризуется достаточно быстрым началом и короткой продолжительностью действия, хотя большинству пациентов требуется именно однократный прием препарата в течение дня. Обычно пациенты принимают кветиапин на ночь, поскольку седативное действие данного препарата (реализуемое во многом благодаря антигистаминным свойствам) наиболее выражено на пике его концентрации в плазме, который отмечается спустя короткое время после приема. В определенном смысле это делает кветиапин идеальным снотворным средством, но не идеальным антипсихотическим препаратом.В дозе 300мг/сут (пожалуй, самая низкая эффективная антипсихотическая доза) кветиапин IR быстро связывается с более чем 60% D2-рецепторов, что достаточно для антипсихотического действия, однако затем степень занятости D2-рецепторов, что достаточно для антипсихотического действия, однако далее степень занятости D2-рецепторов стремительно падает. Это означает, что антипсихотический эффект может исчезать спустя несколько часов либо необходим более частый, чем один раз в сутки, прием препарата, или же требуется назначение очень высоких доз для поддержания надлежащего эффекта в течение всех суток, поскольку концентрация кветиапина в плазме быстро снижается. Для сравнения, кветиапин XR в дозе 300мг/сут более медленно достигает своей максимальной концентрации в плазме, однако довольно быстро связывается с 60% D2-рецепторов, реализуя свое антипсихотическое действие без того уровня седации, который присущ кветиапину IR. Продолжительность действия кветиапина XR (с занятостью более чем 60% D2-рецепторов) на несколько часов больше, чем у кветиапина IR.
Максимальная дозировка кветиапина применяется исключительно в случаях резистентности к терапии. При приеме кветиапина IR в дозе 800мг/сут занятость более чем 60% D2-рецепторов продолжается лишь в течение 12ч - соответственно, к концу дня возникает риск экзацербации симптомов. При применении кветиапина XR в аналогичной дозе занятость D2-рецепторов в полной мере поддерживается на необходимом уровне до следующего приема препарата через 24ч. Таким образом, XR-форма идеальна в качестве антипсихотика, поскольку при ее применении отмечается менее выраженная седация на пике концентрации, а действие препарата продолжается в течение всего дня. Однако XR-форма не идеальна в качестве снотворного, поскольку после приема препарата пиковая концентрация в плазме достигается спустя значительный промежуток времени, что приводит к задержке наступления сна. При этом после пробуждения в организме пациента будет сохраняться значительная остаточная концентрация препарата, которая повышает вероятность развития состояния, по своим проявлениям схожего с похмельем.
Разная дозировка - разные препараты
Разделим и обозначим три категории: кветиапин-антипсихотик - ~800мг в XR форме. 300мг XR форма - промежуточный вариант с весьма выраженными антидепрессивными свойствами. Седативный снотворный кветиапин - 50мг в форме IR. Применение все больших и больших доз приводит не только к связыванию со все большим количеством D2-рецепторов но и к блокированию других типов рецепторов, которые расположены в правой части схемы, размещенной внизу, на рисунке который я привел выше. Самые низкие дозы воздействуют на те рецепторы, сродство к которым у кветиапина наиболее выражено (расположены снизу в левой нижней части первого рисунка).В случае кветиапина-снотворого значимы лишь те рецепторы, в отношении которых кветиапин проявляет наиболее выраженное сродство (слева снизу на схеме). В первую очередь к ним относятся гистаминовые H1-рецепторы, которые блокируются кветиапином, то есть реализуется антигистаминное действие препарата. При применении формы IR почти все H1-рецепторы оказываются заблокированы спустя минуты после перорального приема препарата, что увеличивает вероятность быстрого наступления сна. При использовании же формы кветиапина XR нужная степень занятости H1-рецепторов достигается только к тому времени, когда уже пора просыпаться, если препарат был принят на ночь. Кроме того, в форме IR кветиапин быстро освобождает H1-рецепторы, что уменьшает риск развития состояния, схожего с похмельем, а в случае с формой XR данная ситуация выглядит полностью противоположным образом. Кветиапин в таких дозировках формально не одобрен для использования в качестве снотворного средства и не является препаратом первой линии при нарушениях сна. Следует отметить, независимо от формы препарата, очень небольшое число связываемых с антидепрессивным действием 5HT2C-рецепторов и транспортеров норадреналина окажется заблокированным, чего недостаточно для реализации полноценного антидепрессивного эффекта. Точно так же, поскольку количество занятых препаратом D2-рецепторов будет значительно ниже 60%, такой дозировки окажется недостаточно и для развития антипсихотического эффекта.
Кветиапин-середнячок уникален по многим причинам. Хотя кветиапин разрабатывался как антипсихотический препарат, также было отмечено его антидепрессивное действие у пациентов с биполярной и униполярной депрессией наряду со снотворным эффектом и редукцией психотических симптомов. В течение длительного времени клинические исследования неоднократно показывали, что при биполярной депрессии кветиапин в дозе порядка 300мг обладает наиболее выраженным антидепрессивным действием по сравнению с любыми другими препаратами. Сначала с фармакологической точки зрения это никак не согласовывалось с антагонизмом к 5HT2A-рецепторам, D2-рецепторам и антигистаминными свойствами кветиапина. Однако позже юыл открыт активный метаболит кветиапина - норкветиапин, обладающий свойствами ингибитора обратного захвата норадреналина (ИОЗН) и антагониста 5HT2C-рецепторов, причем данные свойства у норкветиапина значительно более выражены, чем у его материнского соединения. Оба этих отдельно взятых механизма могут увеличивать высвобождение как дофамина, так и норадреналина. Действуя совместно, они, по-видимому, оказывают синергетическое действие в дозах, меньших, чем те, что необходимы для достаточного блокирования D2-рецепторов. В дополнение к этому кветиапин является частичным агонистом 5HT1A-рецепторов, а также антагонистом 5HT7-, a2 и 5HT1B/D рецепторов - данные свойства теоретически также связывают с антидепрессивным действием. Эти многочисленные фармакологические свойства, объединенные в одном лекарственном препарате, по-видимому, и привели к появлению 300-милиграммовой версии антидепрессанта-кветиапина.
В результате был осуществлен серьезный пересмотр взглядов на препарат, изначально разрабатывавшийся как антипсихотик для лечения шизофрении. Хотя обе формы - и IR, и XR - обладают антидепрессивным действием, форма XR демонстрирует более стабильную, сохраняющуюся на протяжении суток, занятость 5HT2C-рецепторов, норадреналиновых транспортеров, а также других ключевых рецепторов. По этой причине форма кветиапина XR теоретически является более предпочтительной при лечении депрессии. Кветиапин одобрен как для лечения биполярной депрессии, так и в качестве средства для аугментации СИОЗС/ИОЗСН при лечении униполярной депрессии при недостаточном ответе на монотерапию СИОЗС/ИОЗСН. Таким образом, при резистентной к лечению униполярной депрессии сочетание кветиапина с другими антидепрессантами из этих двух групп будет обладать тройным действием на моноаминовые нейротрансмиттерные системы, увеличивая концентрации серотонина, дофамина и норадреналина. Концентрация серотонина в данном случае увеличивается за счет действия СИОЗС/ИОЗСН. Увеличение же концентраций дофамина и норадреналина происходит теоретически за счет антагонизма кветиапина/норкветиапина к 5HT2C-рецепторам, а также вследствие блокирования кветиапином и ИОЗСН норадреналиновых транспортеров в префронтальной коре. Одновременно с этим за счет антигистаминных свойств реализуется терапевтическое действие в отношении симптомов бессонницы и тревоги.
Наконец, кветиапин-антипсихотик - это 800мг кветиапина, которые полностью занимают как гистаминовые H1-рецепторы, так и серотониновые 5HT2A-рецепторы на длительное время при использовании обеих форм, однако более стабильная занятость более чем 60% D2-рецепторов достигается при применении формы XR. Также при применении любой формы кветиапина отмечается занятость значительной части тех рецепторов, которые связаны с антидепрессивным эффектом. Однако блокирование такого количества 5HT2C-рецепторов и транспортеров норадреналина вовсе не требуется для получения антидепрессивного эффекта. Большинство исследований показывают, что даже 300мг/сут эквивалентны по антидепрессивной эффективности дозе кветиапина в 600мг. Доза кветиапина в 800мг является антипсихотической, для лечения депрессии она потенциально чрезмерна и переносится хуже.
Вне зависимости от дозы или лекарственной формы кветиапин очень атипичен, поскольку в любых дозах он практически не вызывает ни экстрапирамидных симптомов, ни повышения концентрации пролактина. Поэтому при лечении психозов у пациентов с болезнью Паркинсона кветиапин является предпочтительным атипичным антипсихотиком (как и клозапин). Кветиапин может вызывать увеличение массы тела, особенно при применении в средних и высоких дозах, из за блокады гистаминовых H1-рецепторов. Антагонизм норкветиапина к 5HT2C-рецепторам также может способствовать увеличению массы тела при применинии средних и высоких доз кветиапина. Кветиапин может приводить к увеличению концентрации триглицеридов натощак и повышению резистентности к инсулину, особенно в средних и высоких дозах, со средним или высоким риском в сравнении с другими атипичными антипсихотиками. Вероятно, в основе этого лежит тот же неизвестный фармакологический механизм, который, как предполагается, присущ некоторым антипсихотическим препаратам (т.н. рецептор "X")
Профиль связывания кветиапина с рецпторами при приеме различных доз и лекарственных форм. (А,Б) Здесь показана занятность различных рецепторов при применении кветиапина IR и кветиапина XR в дозе 50мг/сут. Хотя в такой дозе кветиапин связывается со многими видами рецепторов, наиболее выражено его действие в отношении гистаминовых H1-рецепторов. Этим объясняется использование кветиапина в качестве седативно-снотворного препарата в данной дозе (В,Г). В антидепрессивных дозах наиболее выраженным действием кветиапина (как в форме IR, так и в форме XR) является антагонизм в отношении гистаминовых H1-рецепторов и 5HT2A-рецепторов. Помимо этого, при применении таких доз препарата происходит связывание с D2-рецепторами, норадреналиновыми транспортерами (NET, norepinephrine transporter) и 5HT2C-рецепторами. (Д,Е) При применении антипсихотических доз кветиапина IR и XR также наиболее выражено антагонистическое действие кветиапина в отношении гистаминовых H1-рецепторов и 5HT2A-рецепторов. Однако степень занятонсти D2-,5HT2C-рецепторов и транспортеров норадреналина выше, чем в случае применения более низких доз.
Консультации и сопровождение на коммерческой основе, предложения по сотрудничеству - @gigatosk.
t.me/nr3c4
Последнее редактирование модератором:
благодаря 
Megalodon
