Миостатин - друг или враг?
Внутриклеточный сигнальный путь Akt/mTOR - основной путь, стимулирующий развитие скелетной мускулатуры, а путь FOXO отвечает за ее деградацию. Миостатин - белок, негативно регулирующий белковый синтез через подавление фосфорилирования Akt и усиление протеолиза (расщепления белков) благодаря влиянию на транскрипционные факторы FOXO, стимулирующие экспрессию генов, связанных с атрофией и катаболическим откликом. Если миостатин ингибирует развитие мускулатуры, то удаление его гена приводит к избыточному росту мышечной массы. Ингибирование миостатина антителами или удаление его гена приводит к уменьшению связанных со старением апоптоза скелетных мышц, атрофии мышечных волокон и увеличению их функциональных способностей.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11113773/
Помимо роста скелетной мускулатуры, миостатин также регулирует фиброз в скелетных мышцах, стимулируя пролиферацию фибробластов, секретирующих коллаген и другие белки внеклеточного матрикса. Избыточный фиброз негативно влияет на сократительную способность мышц, их эластичность и диффузию питательных веществ.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2443655/
При этом, сам миостатин имеет свой негативный регулятор - фоллистатин. Мыши с удалённым геном, кодирующим фоллистатин, имеют сниженную мышечную массу, что подразумевает чрезмерную активность миостатина в этом случае. Помимо этого, фоллистатин регулирует и другие белки, имеющие отношение к миостатину и экспрессируемые в скелетных мышцах, в которых они также сдерживают избыточный рост.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC55416/
Встает вопрос: возможно ли регулировать уровень миостатина, тем самым влияя на гипертрофию скелетной мускулатуры, например, через воздействие на фоллистатин?
YK-11 - препарат группы SARM, который, помимо активации андрогенных рецепторов, увеличивает экспрессию фоллистатина, что является важной частью его анаболического эффекта.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23995658/
Но насколько безопасно ингибировать миостатин, учитывая тот факт, что миостатин экспрессируется не только в скелетной мускулатуре, но и в сердечной мышце? Не приведет ли это к нежелательной гипертрофии сердца?
Исследование 2008 года не показало разницы в массе желудочков между интактными мышами и мышами с удалённым геном, кодирующим миостатин. Авторы исследования делают вывод, что миостатин не участвует в гипертрофии сердца.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17336525/
Но это лишь одно исследование. Что нам говорят другие?
Исследование 2020 года дало противоположные результаты: удаление миостатина усиливало патологическую гипертрофию сердца, вызванную ангиотензином II, а его присутствие, напротив, ослабляло гипертрофический фенотип и аутофагию в сердце. Авторы приходят к выводу, что миостатин ослабляет гипертрофический отклик и аутофагию в ответ на патологические стимулы.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6951838/
Ангиотензин II, будучи индуктором патологической гипертрофии, дозозависимо увеличивает экспрессию миостатина как способ отрицательной саморегуляции.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18372235/
В 2009 году было показано, что миостатин подавляет не только патологическую гипертрофию, но и физиологическую (базальную), иными словами, не требующую "вредных" стимулов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19736304/
В исследовании 2014 года генетическая инактивация миостатина привела к гипертрофии сердца и сердечной недостаточности. Исследование также показало важную роль миостатина в поддержании энергетического гомеостаза сердца.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24807786/
В исследовании 2007 года использование антител к миостатину увеличило деление кардиомиоцитов, а генная модификация с помощью введения плазмид, экспрессирующих миостатин, его подавило.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17592022/
Выходит, что миостатин действительно участвует в регуляции сердечной гипертрофии. Значит ли это, что его снижение будет оказывать однозначно негативное влияние?
Для поиска ответа на этот вопрос необходимо знать, что помимо ингибирующего воздействия на рост кардиомиоцитов, миостатин также способен опосредовать сердечный фиброз и изменения в желудочковой функции при некоторых обстоятельствах, например, при сердечной недостаточности.
Более того, при сердечной недостаточности миостатин, избыточно экспрессируемый миокардом, попадает в системный кровоток и запускает мышечную атрофию/кахексию.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21421824/
В исследовании 2021 года изучалось влияние фоллистатина на диабетическую кардиомиопатию. Его избыточная экспрессия способствовала гипертрофии сердца, но при этом она же уменьшала фиброз (путем ингибирования белков семейства TGF-β) и продукцию активных форм кислорода, играющих важную роль в ремоделировании сердечной мышцы.
Избыточная экспрессия фоллистатина в этом исследовании показала кардиопротективный эффект.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8353454/
Исследование 2008 года наблюдало за экспрессией фоллистатина в миокарде пациентов с сердечной недостаточностью. Интересно, что она не наблюдалась в кардиомиоцитах, но была замечена в фибробластах (клетках, ответственных за образование соединительной ткани, внеклеточного матрикса) и клетках сосудистого эндотелия. Зато в миоцитах наблюдалась экспрессия других белков семейства фоллистатинов - фоллистатин-подобный белок-1 и фоллистатин-подобный белок-3 (FSTL-1 и FSTL-3). Экспрессия фоллистатина в фибробластах подразумевает его ингибирующее действие на процессы патологического ремоделирования, опосредованного белками семейства TGF-β. Также была замечена корреляция между уровнем FSTL-1 и фракцией выброса, то есть положительный исход заболевания, и экспрессия FSTL-1 при сердечной недостаточности может быть компенсаторным механизмом, сдерживающим повреждение.
https://academic.oup.com/endo/article/149/11/5822/2455390
Теперь мы можем вынести несколько ключевых моментов:
1. Миостатин сдерживает гипертрофию миокарда, как на базальном уровне, так и под патологическими стимулами.
2. Снижение или нехватка миостатина могут приводить к избыточной гипертрофии и сердечной недостаточности.
3. Помимо сдерживания гипертрофии, миостатин запускает фиброз, а его подавление фоллистатином ингибирует фиброз.
Подавление миостатина может иметь смысл и рассматривается как терапевтическая стратегия при некоторых опасных для жизни состояниях, но тема требует дальнейшего глубокого изучения, и любые вмешательства в эту сложную систему должны быть взвешенным решением специалистов и проводиться под тщательным наблюдением, так как риск получить необратимые патологические изменения в сердце более чем реален.
