Парацетамол – как он всё-таки работает?
Парацетамол (ацетаминофен) – анальгетическое средство, применяемое как препарат первой линии для многих видов боли, зачастую превосходящее по эффективности (в рамках анальгезии и жаропонижения) многие традиционные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Ацетаминофен был синтезирован в 1877 году, а в 1887 был впервые применен на пациентах. Несмотря на его высокую эффективность, механизм этой эффективности долго оставался неясным. Мы до сих пор не можем сказать, что фармакология ацетаминофена полностью «разгадана», но большая её часть уже известна науке и будет описана в этой статье.
Для начала разберемся, как реализуется анальгетический эффект НПВС. При повреждении ткани из клеточных мембран высвобождается арахидоновая кислота. Ферменты, называемые циклооксигеназами (ЦОГ, англ. COX), используют её как субстрат для производства простагландинов. ЦОГ-1 производит их для регуляции физиологических функций в нормальных условиях, например, для защиты слизистой желудка. ЦОГ-2, напротив, требует некий триггер, который усилит её экспрессию в клетке. Высвободившиеся при повреждении цитокины запускают каскад, результатом которого является активация NF-kB – ключевого фактора транскрипции гена, кодирующего ЦОГ-2, и синтез нового белка ЦОГ-2. Произведенные посредством ЦОГ-2 простагландины изменяют работу ионных каналов ноцицептора (нервного окончания и рецептора, опосредующего ноцицепцию – восприятие и передачу сигналов в нервную систему для формирования болевых ощущений), ингибируя калиевые токи и активируя натриевые. Простагландины играют роль сенситизаторов ноцицепторов, понижая порог активации для других стимулов, например, для брадикинина или АТФ, делая нервную клетку сверхчувствительной. НПВС ингибируют ферменты ЦОГ, прерывая эту цепочку на этапе синтеза простагландинов, и ноцицептор сохраняет высокий физиологический порог возбуждения. Побочные эффекты, связанные с подавлением ЦОГ-1, в виде развития желудочных язв и кровотечений привели к поиску и синтезу более селективных к ЦОГ-2 соединений.
Ацетаминофен так же, как и НПВС, показал способность ингибировать ЦОГ в различных периферических тканях, но это ингибирование было слишком слабым, чтобы объяснить его сильный анальгетический эффект. Он не был похож на опиоидные анальгетики, так как не связывался с опиоидными рецепторами, и не был похож на традиционные аспирин или ибупрофен, так как не вызывал типичных для НПВС ЖКТ-ассоциированных рисков и не подавлял существенно периферическое воспаление. Оказалось, что ацетаминофен обладает особой селективностью к ЦОГ именно в центральной нервной системе – в головном и спинном мозге, и эта специфичность может объясняться различной клеточной средой. Это было хорошим объяснением, но позже выяснилось, что это лишь часть всей картины, эксперименты на мышах при введении парацетамола иногда не показывали существенного влияния на уровни простагландинов (PGE2) в мозге с присутствием анальгезии, и роль ЦОГ отошла на второй план.
Наиболее значимым в истории раскрытия фармакодинамики ацетаминофена было открытие и изучение его активного метаболита, названного AM404 (N-арахидоноилфеноламин). На данный момент считается, что именно он является ключевым медиатором анальгетического эффекта ацетаминофена. Он проявляет очень слабую активность в отношении ЦОГ, но вместо этого имеет в списке своих мишеней эндоканнабиноидную систему. Во-первых, он сам является прямым, хоть и очень слабым, агонистом каннабиноидных рецепторов (cb1, cb2), но, что важнее, он является ингибитором эндоканнабинодного транспортера, осуществляющего обратный захват эндоканнабиноидов. Основным эндогенным каннабиноидом является анандамид, и AM404 предотвращает его захват из синаптической щели, подобно тому, как антидепрессанты класса СИОЗС действуют в отношении серотонина. Ценность этого ингибирования в анальгетическом действии ацетаминофена требует дальнейшего изучения, но роль cb1 рецепторов неоспорима: мыши с удаленным геном cb1 показали отсутствие какого-либо анальгетического отклика на парацетамол. Не менее важная мишень AM404 – рецептор TRPV1, играющий ключевую роль в ноцицепции. Его активация приводит к болезненным, жароподобным ощущениям, а его антагонисты уменьшают боль. Здесь возникает парадокс: как сильный агонист TRPV1 может быть анальгетиком? Ответ на это кроется в сложной динамической системе ноцицепции. Интенсивная или длительная активация TRPV1 приводит к его десенситизации, истощению и снижению опосредованного TRPV1 выброса воспалительных молекул. Этот эффект был отлично продемонстрирован при использовании патчей, содержащих капсаицин – высокоаффинный лиганд TRPV1: 30-минутное апплицирование приводило к трехмесячному анальгетическому эффекту. Более того, супраспинальные (мозговые) TRPV1 в некоторых исследованиях показали, напротив, анальгетический эффект. Удаление гена TRPV1 в исследованиях значительно уменьшало анальгетический эффект парацетамола у мышей. По-видимому, cb1 рецептор является нижестоящим звеном запускаемого TRPV1 каскада. Доказанно важным для эффектов ацетаминофена звеном TRPV1-зависимых каскадов являются кальциевые каналы Т-типа, а именно Cav3.2, тесно связанные с регуляцией болевых ощущений. AM404 сам по себе слабо их ингибирует, но активация TRPV1 вызывает сильное подавление Cav3.2 токов, при этом важна их локализованность в мозге, так как блокирование спинальных Cav3.2 не влияло на анальгетический эффект парацетамола. Помимо этого, AM404 является сильным ингибитором потенциал-зависимых натриевых каналов (Nav1.7, Nav1.8). В состоянии «покоя» нейрон имеет внутри отрицательный заряд, это статус поляризации. При получении достаточно сильного сигнала от других нейронов или рецепторов участок его мембраны деполяризуется. Это изменение в заряде служит прямым физическим триггером для конформационных изменений белка канала – он открывается, и ионы натрия проникают внутрь нейрона. При повреждении ткани выделяется множество веществ, которые прямо или косвенно влияют на потенциал-зависимые натриевые каналы, снижая нужный для активации порог. Их гиперактивация заставляет ноцицептор генерировать частые и продолжительные серии потенциалов действия. AM404 подавляет их селективно: он обладает гораздо большей аффинностью к каналу, который находится в открытом состоянии – активированный воспалительными медиаторами, и воздействует минимально на каналы нейронов в состоянии покоя. Также литература рассматривает влияние на серотонинергическую систему, но это влияние вторично и гораздо менее значимо, чем вышеупомянутые мишени.
Таким образом, на данный момент анальгетическое действие парацетамола объясняется главным образом агонизмом к TRPV1, последующим ингибированием кальциевых каналов Cav3.2 и модуляцией эндоканнабиноидной системы. Но объяснение далеко не полное, и новые исследования создают ещё больше вопросов: как именно эндоканнабиноидная система вовлечена в антиноцицептивный эффект ацетаминофена? Интерес к этому подогревает исследование 2025 года, которое показало, что ацетаминофен ингибирует фермент DAGLα, синтезирующий 2-AG — важный эндогенный лиганд для каннабиноидных рецепторов, тем самым уменьшая концентрацию 2-AG и активацию cb1 рецептора. Это действительно парадоксально, потому что ранее 2-AG рассматривался как антиноцицептивный агент. Но существуют также данные, что активация cb1 может быть проальгезивной, а его антагонизм - анальгезивным. Таким образом, получается две модели или два пути: в первом - ацетаминофен, конверсируясь в AM404, блокирует обратный захват и метаболизм анандамида, стимулируя активацию cb1, во втором - ацетаминофен сам ингибирует DAGLα, снижает уровень 2-AG и активацию cb1. Как бы то ни было, каннабиноидный рецептор cb1 необходим для эффектов ацетаминофена, и нам ещё многое предстоит о нём узнать.
Последнее редактирование:
