Расчет человеческой эквивалентной дозировки (HED)
Ключевым аспектом разработки нового лекарственного препарата в токсикологии и фармакологии является подборка стартовой дозировки для клинических испытаний на человеке на основании данных, полученных из результатов экспериментов на животных, то есть межвидовая экстраполяция дозировок. Сначала необходимо выявить наивысшую дозу, не вызывавшую наблюдаемого отрицательного эффекта (в частности, необратимых и значимых структурных изменений в органах-мишенях) у животных (рус. ДБНОЭ, англ. NOAEL). После этого необходимо рассчитать эквивалентную дозировку для человека (human equivalent dose, HED).Распространена точка зрения, что расчет HED можно производить на основании одной массы тела, то есть мг препарата/кг веса тела, но этот подход не идеален. Гораздо более точен метод, учитывающий поверхность тела. Он основан на том принципе, что размер животного влияет на показатели метаболизма, например, мышь будет гораздо быстрее метаболизировать лекарства и ожидаемо нуждаться в многократно большей дозировке для проявления неких его эффектов, чем более крупная особь, как человек, с более медленным метаболизмом. Для того, чтобы перевести дозировку мг/кг в дозировку, учитывающую площадь поверхности тела, нужно воспользоваться коэффициентом, специфичным для каждого животного.
Например, для часто используемых мышей и крыс он составляет 3 и 6 соответственно. Он выходит из деления площади тела на вес животного. Имея условно NOAEL 10 мг/кг в доклинических экспериментах на крысах, мы можем вычислить учитывающую поверхность дозировку, умножив это число на специфичный для крысы коэффициент 6, и получить 60 мг/м2, после чего соотнести эту дозировку с площадью тела человека, умножив полученные 60 мг на усредненные для человека 1.62 м2 и получить 97 мг суммарной эквивалентной дозировки для среднего человека весом 60 кг. Чтобы рассчитать дозировку в мг/кг уже для человека, мы просто делим 97 мг на 60 кг, получая приблизительно 1.62 мг/кг. В результате этих расчетов разница в дозировках мг/кг у человека и крысы составляет 6.2 раз (0.162). Таким образом, мы можем упростить все вычисления на основе NOAEL, просто выполняя деление дозировки в мг/кг для крысы на коэффициент 6.2, либо умножая на 0.162. Коэффициенты разных животных для такого упрощенного вычисления представлены в последних двух столбцах таблицы.
Для того, чтобы высчитать максимальную рекомендуемую начальную дозировку (МРНД, англ. MRSD), которая будет использоваться здоровыми волонтерами на 1 фазе клинических испытаний, необходимо применить к полученному HED (97 мг в нашем примере) коэффициент безопасности – не меньше 10, получив 9.7мг МРНД. Он нужен для того, чтобы повысить уверенность в том, что МРНД не даст отрицательных эффектов, так как люди могут быть более чувствительны, чем испытуемые животные из-за различий в ферментах, рецепторах и транспортерах, генетических факторах, микрофлоре кишечника и массе других аспектов.
Последнее редактирование:
