Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, или сартаны) – препараты, применяющиеся для снижения артериального давления путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы (РАС, или же РААС в случае включения в нее альдостерона). Юкстагломерулярные клетки, находящиеся в почках, синтезируют и секретируют в кровоток ренин в ответ на различные стимулы, такие как уменьшение кровяного давления в клубочке или стимуляция адреналином. Ренин осуществляет превращение ангиотензиногена, секретируемого печенью, в ангиотензин I, относительно неактивный пептид, но служащий прекурсором для ангиотензина II (анг2), в который конвертируется ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ). Анг2 осуществляет вазоконстрикцию путем связывания с рецепторами ангиотензина II первого типа (АТ1), а также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Альдостерон заставляет почечные канальцы увеличить реабсорбцию натрия, тем самым увеличив реабсорбцию воды в кровь и выведение калия из организма. Препараты класса БРА блокируют АТ1, снижая сосудистый тонус и выработку альдостерона.
Колоссальный объем литературы описывает важность правильной регуляции РАС, сердечно-сосудистые и коморбидные патологии, связанные с ее дисрегуляцией, и первостепенное место БРА в их терапии наряду с ингибиторами АПФ (иАПФ). Но в последние десятилетия интерес исследователей особенно привлекло изучение действия БРА на центральную нервную систему и их нейропротективные эффекты, например, в контексте терапии деменции, хотя сама по себе гипертония – четко установленный фактор риска снижения когнитивных способностей и развития различных форм деменции.
Наблюдательное исследование 2009 года показало, что по сравнению с людьми, которые никогда не принимали никаких антигипертензивных препаратов, у людей, получавших лечение, снижен риск развития всех форм деменции, при этом риск снижается на 8% за каждый год приема у лиц в возрасте ≤75 лет. Эквивалентные результаты наблюдались для болезни Альцгеймера.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19228584/
Хотя РАС в основном рассматривается как периферический регулятор, эта система обособленно оперирует и в центральной нервной системе, регулируя помимо сосудистого тонуса множество неврологических процессов.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5877737/
Одной из ключевых характеристик, определяющих, будет ли препарат иметь какое-то влияние на процессы в мозге, является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Мета-анализ 2021 года проанализировал исследования, включавшие 12,849 принимающих БРА и иАПФ людей с гипертонией без деменции. Они были сгруппированы по признаку способности принимаемого препарата пересекать ГЭБ. Исследователи обнаружили, что, несмотря на отсутствие исходных различий в какой-либо из обследованных когнитивных областей, у испытуемых, принимавших ингибиторы РАС, проникающие через ГЭБ, были отмечены лучшие показатели памяти при трехлетнем наблюдении, чем у участников, принимавших ингибиторы РАС, не проникающие через ГЭБ. Мета-анализ классифицировал олмесартан, эпросартан, ирбесартан и лозартан как не имеющие существенного проходного потенциала, а телмисартан и кандесартан как способные преодолевать ГЭБ (на момент работы валсартан и относительно новый препарат азилсартан не имели подтвержденной способности прохождения ГЭБ).
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9009861/
Более новый мета-анализ, включивший уже 6,390,826 человек с гипертонией, показал схожие результаты: прием БРА превосходил иАПФ и другие гипотензивные препараты в снижении риска деменции, а способность преодолевать ГЭБ была связана с более низкой частотой болезни Альцгеймера и других форм деменции. Авторы мета-анализа использовали ту же классификацию, которая была предложена в предыдущем мета-анализе.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11489044/
Тем не менее, не проницающие ГЭБ препараты все еще способны оказывать нейропротективный эффект как минимум потому, что гипертония (или часто сопутствующий диабет) ассоциирована с нарушением гематоэнцефалического барьера, что показывают многочисленные животные модели с применением лозартана или валсартана, восстанавливающих его целостность.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320502017721
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320503008075
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8806495/
Хотя, в то же время, подобные эксперименты In Vivo могут поставить нас в заблуждение, заставляя считать, что препарат способен эффективно преодолевать ГЭБ, но на самом деле благоприятные эффекты для нейронов после его введения обусловлены лишь моделью эксперимента (например, с применением ишемии или токсинов), делающей ГЭБ дисфункциональным, что обеспечивает некоторое прохождение препарата, невозможное в нормальных условиях.
В 2010 году исследовалось влияние кандесартана на уровни ангиотензина II в мозге при инфузии этого пептида подкожно. Для сравнения другой группе мышей вводили неактивный раствор. Введение анг2 не повысило его уровень в мозге, что подчеркивает автономность мозговой РАС, но интересно то, что в группе, получавшей неактивный раствор, после введения кандесартана уровни анг2, ангиотензиногена и АПФ в мозге были снижены, хотя исследователи не смогли обнаружить активную форму (метаболит) кандесартана в мозге, что говорит о том, что либо кандесартан не проникает в мозг, либо проникает в необнаружимых количествах. Важно отметить, что ГЭБ в этом исследовании был интактным и функциональным. Исследователи предположили, что этот эффект кандесартана мог быть обусловлен блокированием АТ1 на эндотелиальных клетках ГЭБ, синтезирующих ангиотензиноген. Альтернативная гипотеза заключалась в том, что очень небольшого (необнаружимого) количества БРА в тканях мозга достаточно, чтобы модулировать мозговую РАС. (Для определения количества метаболита использовалась высокоэффективная жидкостная хроматография.)
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2818705/
Если обратиться к списку литературы, которую использовали авторы первого упомянутого мета-анализа для своей классификации, то в ее расширенной версии они называют кандесартан самым «проходящим», ссылаясь на исследование Gohlke et al (2002):
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12011652/
Большое число исследований, как то, что выше, приходящих к выводу о способности прохождения препаратом ГЭБ, делают это на основании функциональных/поведенческих тестов, например, оценивая влияние кандесартана на потребление воды после интрацеребрального введения ангиотензина II, что может не показаться прямым подтверждением способности препарата попадать в мозг, так как эти эффекты вполне могли быть опосредованы влиянием на периферические механизмы и системы. Но исследователи также измеряли выброс вазопрессина, который синтезируется в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVN), в которое и производились инфузии ангиотензина II, и оно находится в пределах гематоэнцефалического барьера. Среди исследованных подобным методом препаратов кандесартан отличился тем, что для этого эффекта ему хватило дозировки лишь в 0.1 мг/кг, когда остальные препараты, классифицированные как не пересекающие ГЭБ, требовали очень высоких дозировок. Те же исследователи показали схожий успешный результат у телмисартана на год раньше.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11408526/
Подробнее о взаимосвязи ангиотензина II, PVN и осморегуляции можно прочитать в обзоре ниже:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2682920/
Два других исследования, Nishimura et al (2000) и Song et al (1999), на которые ссылаются авторы классификации, действительно продемонстрировали способность кандесартана связываться с рецепторами АТ1 в мозге при периферическом введении методом количественной авторадиографии, что является более убедительным подтверждением.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10882779/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10202848/
Исследование 2012 года измеряло концентрации телмисартана в мозге и плазме приматов методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Прохождение было небольшим, но достаточным, чтобы эффективно блокировать мозговой АТ1. Примечательно, что мозговой клиренс телмисартана был в разы медленнее, чем из плазмы.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22890047/
Попробуем разобраться в ангиотензиновой системе мозга подробнее.
Основные активные мозговые пептиды РАС – это ангиотензин II, ангиотензин IV, ангиотензин (1-7) и аламандин, аналог анг(1-7).
Анг4 конвертируется из анг2 аминопептидазами, анг(1-7) производится из анг1 или анг2 не так давно открытой изоформой АПФ2. Аламандин конвертируется из анг2 с помощью АПФ2 или из анг(1-7) декарбоксилированием.
Анг2 может связываться как с рецепторами первого типа, так и второго, хотя рост активности АПФ приводит к повышению активации АТ1 в большей мере. Анг4 связывается с АТ4 рецептором и, при высоких концентрациях, с АТ1. Анг(1-7) связывается с так называемым рецептором Mas и в меньшей степени с AT2. Он также может связываться с недавно открытым рецептором MrgD (Mas-related-G protein coupled receptor), хотя основной лиганд MrgD – аламандин.
Гиперактивация сигналов АТ1 и апрегуляция АПФ в мозге дают прооксидативные и провоспалительные эффекты, делающие нейроны уязвимыми и обостряющие снижение когнитивных способностей. Рецепторы АТ2, Mas, MrgD и АПФ2 известны своей ролью в вазодилатации, но в мозге они способствуют выживаемости клеток, обладают антиоксидантными, противовоспалительными свойствами и улучшают когнитивные способности. Пути АТ2, Mas и MrgD взаимозависимы. АПФ2 способствует формированию лигандов для Mas и MrgD. Активация АТ2 увеличивает экспрессию ACE2. При удалении АТ2 происходит снижение мРНК Mas и АПФ2, белков и активности. Кроме того, АТ2 и Mas могут образовывать гетеродимеры, которые функционально зависят друг от друга. Эти рецепторы также могут гетеродимеризоваться с АТ1, чтобы напрямую противодействовать и инактивировать АТ1, что приводит к снижению сигнальных путей АТ1. АПФ2 значительно увеличивает образование этих инактивирующих АТ1 гетеродимеров. Активация АТ4 улучшает когнитивные функции, передачу клеточных сигналов, синаптическое ремоделирование и обладает как антиоксидантными, так и противовоспалительными свойствами. Связывание анг4 c АТ4 улучшает захват глюкозы нейронами, увеличивает синтез и выброс ацетилхолина и улучшает синаптическую трансмиссию. Тем не менее, чрезмерная экспрессия анг4 приводит к его связыванию с АТ1 и возможности опосредованного активными формами кислорода стресса.
Активация митохондриальных АТ1 – основной источник вызванного ангиотензином производства активных форм кислорода внутри нейронов. Каскад окислительного стресса, вызванного активацией сигнальных путей АТ1 и АПФ – основной механизм, который может усугубить гибель клеток в областях, имеющих ключевое значение для когнитивных функций, таких как кора головного мозга и гиппокамп. В исследованиях на животных увеличение экспрессии АПФ и гиперактивация АТ1 вызывали снижение выброса ацетилхолина, большее поражение холинергических и других клеток вследствие ишемии, дисфункцию и гибель дофаминергических нейронов и запуск воспалительного каскада с активацией микроглии. Ангиотензиновые рецепторы также экспрессируются на поверхности олигодендроцитов – клеток, создающих миелиновую оболочку, и гиперактивация АТ1 ассоциирована с демиелинизацией нейронов, а АТ2, напротив, способствует ремиелинизации. АПФ2, рецепторы АТ2 и Mas, по-видимому, являются компенсаторными механизмами, активность которых снижается по ходу старения.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5877737/
Таким образом, блокирование пропатогенного АТ1 рецептора оставляет для ангиотензина II возможность активировать АТ2, либо послужить прекурсором для других нейропротективных пептидов.
Но, помимо воздействия на РАС, некоторые сартаны отличились способностью модулировать так называемые PPAR рецепторы, в основном рассматриваемые как регуляторы энергетического обмена, но с каждым годом демонстрирующие под лупой исследователей новые взаимодействия, эффекты и потенциальные возможности. Например, телмисартан считается наиболее сильным агонистом (хоть и не полным) PPAR-γ из класса БРА. Некоторые исследования даже связывают нейропротективный эффект препарата в большей мере с PPAR-γ агонизмом, способным подавлять нейровоспаление и апоптические пути, нежели с просто блокировкой АТ1.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22356806/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19699780/
Телмисартан показал эффективность на модели болезни Альцгеймера, снизив накопление токсичных амилоидных пептидов и улучшив церебральный кровоток, при этом влияние на концентрацию амилоидов было подавлено PPAR-γ антагонистом.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19635982/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31634455/
PPAR-γ активация телмисартаном также способствует дифференцировке клеток-предшественников олигодендроцитов и регулирует транспорт холестерина, необходимый для миелинизации.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34502342/
Модулируя PPAR-γ, телмисартан регулирует сигнальный путь трех ферментов-киназ PI3K/Akt/GSK-3β, дисрегуляция которого играет центральную роль в множестве нейродегенеративных процессов и заболеваний. PI3K активирует Akt, которая, в свою очередь, фосфорилирует (деактивирует) GSK-3β (киназа-3 гликогенсинтазы). При недостаточной активации PI3K/Akt фермент GSK-3β может гиперфосфорилировать крайне токсичный тау-белок, вызывать воспаление и препятствовать ветвлению дендритов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35278421/
Азилсартан, являющийся на данный момент одним из наиболее сильных сартанов, пока не был достаточно исследован на наличие превосходящего другие БРА нейропротективного потенциала. Интересующего нас контекста публикации (в малом количестве) демонстрировали его защитные свойства в отношении дисфункционального ГЭБ, но не саму способность эффективно его преодолевать.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3295635/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34266350/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8806574/
В исследовании 2017 года азилсартан при пероральном введении ослабил токсический эффект ротенона для дофаминергических нейронов на модели болезни Паркинсона, но стоит учитывать, что сам по себе ротенон наносит огромный урон целостности ГЭБ.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5421830/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34822863/
И лишь одно исследование намекает о некотором взаимодействии азилсартана с PPAR-γ рецептором в мозге.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26879328/
Но эта временная исследовательская пропасть не исключает возможности того, что когда-нибудь азилсартан будет препаратом выбора для терапии различного рода когнитивных ухудшений, раскрыв науке свой полный потенциал.
Сартаны, изначально известные как препараты для снижения артериального давления, открывают новую главу в нейропротекции. Их способность воздействовать на сложные механизмы защиты мозга, от гематоэнцефалического барьера до воспалительных и метаболических процессов, вселяет надежду на будущее, где нейродегенеративные заболевания перестанут быть приговором.
Колоссальный объем литературы описывает важность правильной регуляции РАС, сердечно-сосудистые и коморбидные патологии, связанные с ее дисрегуляцией, и первостепенное место БРА в их терапии наряду с ингибиторами АПФ (иАПФ). Но в последние десятилетия интерес исследователей особенно привлекло изучение действия БРА на центральную нервную систему и их нейропротективные эффекты, например, в контексте терапии деменции, хотя сама по себе гипертония – четко установленный фактор риска снижения когнитивных способностей и развития различных форм деменции.
Наблюдательное исследование 2009 года показало, что по сравнению с людьми, которые никогда не принимали никаких антигипертензивных препаратов, у людей, получавших лечение, снижен риск развития всех форм деменции, при этом риск снижается на 8% за каждый год приема у лиц в возрасте ≤75 лет. Эквивалентные результаты наблюдались для болезни Альцгеймера.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19228584/
Хотя РАС в основном рассматривается как периферический регулятор, эта система обособленно оперирует и в центральной нервной системе, регулируя помимо сосудистого тонуса множество неврологических процессов.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5877737/
Одной из ключевых характеристик, определяющих, будет ли препарат иметь какое-то влияние на процессы в мозге, является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Мета-анализ 2021 года проанализировал исследования, включавшие 12,849 принимающих БРА и иАПФ людей с гипертонией без деменции. Они были сгруппированы по признаку способности принимаемого препарата пересекать ГЭБ. Исследователи обнаружили, что, несмотря на отсутствие исходных различий в какой-либо из обследованных когнитивных областей, у испытуемых, принимавших ингибиторы РАС, проникающие через ГЭБ, были отмечены лучшие показатели памяти при трехлетнем наблюдении, чем у участников, принимавших ингибиторы РАС, не проникающие через ГЭБ. Мета-анализ классифицировал олмесартан, эпросартан, ирбесартан и лозартан как не имеющие существенного проходного потенциала, а телмисартан и кандесартан как способные преодолевать ГЭБ (на момент работы валсартан и относительно новый препарат азилсартан не имели подтвержденной способности прохождения ГЭБ).
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9009861/
Более новый мета-анализ, включивший уже 6,390,826 человек с гипертонией, показал схожие результаты: прием БРА превосходил иАПФ и другие гипотензивные препараты в снижении риска деменции, а способность преодолевать ГЭБ была связана с более низкой частотой болезни Альцгеймера и других форм деменции. Авторы мета-анализа использовали ту же классификацию, которая была предложена в предыдущем мета-анализе.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11489044/
Тем не менее, не проницающие ГЭБ препараты все еще способны оказывать нейропротективный эффект как минимум потому, что гипертония (или часто сопутствующий диабет) ассоциирована с нарушением гематоэнцефалического барьера, что показывают многочисленные животные модели с применением лозартана или валсартана, восстанавливающих его целостность.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320502017721
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320503008075
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8806495/
Хотя, в то же время, подобные эксперименты In Vivo могут поставить нас в заблуждение, заставляя считать, что препарат способен эффективно преодолевать ГЭБ, но на самом деле благоприятные эффекты для нейронов после его введения обусловлены лишь моделью эксперимента (например, с применением ишемии или токсинов), делающей ГЭБ дисфункциональным, что обеспечивает некоторое прохождение препарата, невозможное в нормальных условиях.
В 2010 году исследовалось влияние кандесартана на уровни ангиотензина II в мозге при инфузии этого пептида подкожно. Для сравнения другой группе мышей вводили неактивный раствор. Введение анг2 не повысило его уровень в мозге, что подчеркивает автономность мозговой РАС, но интересно то, что в группе, получавшей неактивный раствор, после введения кандесартана уровни анг2, ангиотензиногена и АПФ в мозге были снижены, хотя исследователи не смогли обнаружить активную форму (метаболит) кандесартана в мозге, что говорит о том, что либо кандесартан не проникает в мозг, либо проникает в необнаружимых количествах. Важно отметить, что ГЭБ в этом исследовании был интактным и функциональным. Исследователи предположили, что этот эффект кандесартана мог быть обусловлен блокированием АТ1 на эндотелиальных клетках ГЭБ, синтезирующих ангиотензиноген. Альтернативная гипотеза заключалась в том, что очень небольшого (необнаружимого) количества БРА в тканях мозга достаточно, чтобы модулировать мозговую РАС. (Для определения количества метаболита использовалась высокоэффективная жидкостная хроматография.)
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2818705/
Если обратиться к списку литературы, которую использовали авторы первого упомянутого мета-анализа для своей классификации, то в ее расширенной версии они называют кандесартан самым «проходящим», ссылаясь на исследование Gohlke et al (2002):
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12011652/
Большое число исследований, как то, что выше, приходящих к выводу о способности прохождения препаратом ГЭБ, делают это на основании функциональных/поведенческих тестов, например, оценивая влияние кандесартана на потребление воды после интрацеребрального введения ангиотензина II, что может не показаться прямым подтверждением способности препарата попадать в мозг, так как эти эффекты вполне могли быть опосредованы влиянием на периферические механизмы и системы. Но исследователи также измеряли выброс вазопрессина, который синтезируется в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVN), в которое и производились инфузии ангиотензина II, и оно находится в пределах гематоэнцефалического барьера. Среди исследованных подобным методом препаратов кандесартан отличился тем, что для этого эффекта ему хватило дозировки лишь в 0.1 мг/кг, когда остальные препараты, классифицированные как не пересекающие ГЭБ, требовали очень высоких дозировок. Те же исследователи показали схожий успешный результат у телмисартана на год раньше.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11408526/
Подробнее о взаимосвязи ангиотензина II, PVN и осморегуляции можно прочитать в обзоре ниже:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2682920/
Два других исследования, Nishimura et al (2000) и Song et al (1999), на которые ссылаются авторы классификации, действительно продемонстрировали способность кандесартана связываться с рецепторами АТ1 в мозге при периферическом введении методом количественной авторадиографии, что является более убедительным подтверждением.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10882779/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10202848/
Исследование 2012 года измеряло концентрации телмисартана в мозге и плазме приматов методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Прохождение было небольшим, но достаточным, чтобы эффективно блокировать мозговой АТ1. Примечательно, что мозговой клиренс телмисартана был в разы медленнее, чем из плазмы.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22890047/
Попробуем разобраться в ангиотензиновой системе мозга подробнее.
Основные активные мозговые пептиды РАС – это ангиотензин II, ангиотензин IV, ангиотензин (1-7) и аламандин, аналог анг(1-7).
Анг4 конвертируется из анг2 аминопептидазами, анг(1-7) производится из анг1 или анг2 не так давно открытой изоформой АПФ2. Аламандин конвертируется из анг2 с помощью АПФ2 или из анг(1-7) декарбоксилированием.
Анг2 может связываться как с рецепторами первого типа, так и второго, хотя рост активности АПФ приводит к повышению активации АТ1 в большей мере. Анг4 связывается с АТ4 рецептором и, при высоких концентрациях, с АТ1. Анг(1-7) связывается с так называемым рецептором Mas и в меньшей степени с AT2. Он также может связываться с недавно открытым рецептором MrgD (Mas-related-G protein coupled receptor), хотя основной лиганд MrgD – аламандин.
Гиперактивация сигналов АТ1 и апрегуляция АПФ в мозге дают прооксидативные и провоспалительные эффекты, делающие нейроны уязвимыми и обостряющие снижение когнитивных способностей. Рецепторы АТ2, Mas, MrgD и АПФ2 известны своей ролью в вазодилатации, но в мозге они способствуют выживаемости клеток, обладают антиоксидантными, противовоспалительными свойствами и улучшают когнитивные способности. Пути АТ2, Mas и MrgD взаимозависимы. АПФ2 способствует формированию лигандов для Mas и MrgD. Активация АТ2 увеличивает экспрессию ACE2. При удалении АТ2 происходит снижение мРНК Mas и АПФ2, белков и активности. Кроме того, АТ2 и Mas могут образовывать гетеродимеры, которые функционально зависят друг от друга. Эти рецепторы также могут гетеродимеризоваться с АТ1, чтобы напрямую противодействовать и инактивировать АТ1, что приводит к снижению сигнальных путей АТ1. АПФ2 значительно увеличивает образование этих инактивирующих АТ1 гетеродимеров. Активация АТ4 улучшает когнитивные функции, передачу клеточных сигналов, синаптическое ремоделирование и обладает как антиоксидантными, так и противовоспалительными свойствами. Связывание анг4 c АТ4 улучшает захват глюкозы нейронами, увеличивает синтез и выброс ацетилхолина и улучшает синаптическую трансмиссию. Тем не менее, чрезмерная экспрессия анг4 приводит к его связыванию с АТ1 и возможности опосредованного активными формами кислорода стресса.
Активация митохондриальных АТ1 – основной источник вызванного ангиотензином производства активных форм кислорода внутри нейронов. Каскад окислительного стресса, вызванного активацией сигнальных путей АТ1 и АПФ – основной механизм, который может усугубить гибель клеток в областях, имеющих ключевое значение для когнитивных функций, таких как кора головного мозга и гиппокамп. В исследованиях на животных увеличение экспрессии АПФ и гиперактивация АТ1 вызывали снижение выброса ацетилхолина, большее поражение холинергических и других клеток вследствие ишемии, дисфункцию и гибель дофаминергических нейронов и запуск воспалительного каскада с активацией микроглии. Ангиотензиновые рецепторы также экспрессируются на поверхности олигодендроцитов – клеток, создающих миелиновую оболочку, и гиперактивация АТ1 ассоциирована с демиелинизацией нейронов, а АТ2, напротив, способствует ремиелинизации. АПФ2, рецепторы АТ2 и Mas, по-видимому, являются компенсаторными механизмами, активность которых снижается по ходу старения.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5877737/
Таким образом, блокирование пропатогенного АТ1 рецептора оставляет для ангиотензина II возможность активировать АТ2, либо послужить прекурсором для других нейропротективных пептидов.
Но, помимо воздействия на РАС, некоторые сартаны отличились способностью модулировать так называемые PPAR рецепторы, в основном рассматриваемые как регуляторы энергетического обмена, но с каждым годом демонстрирующие под лупой исследователей новые взаимодействия, эффекты и потенциальные возможности. Например, телмисартан считается наиболее сильным агонистом (хоть и не полным) PPAR-γ из класса БРА. Некоторые исследования даже связывают нейропротективный эффект препарата в большей мере с PPAR-γ агонизмом, способным подавлять нейровоспаление и апоптические пути, нежели с просто блокировкой АТ1.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22356806/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19699780/
Телмисартан показал эффективность на модели болезни Альцгеймера, снизив накопление токсичных амилоидных пептидов и улучшив церебральный кровоток, при этом влияние на концентрацию амилоидов было подавлено PPAR-γ антагонистом.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19635982/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31634455/
PPAR-γ активация телмисартаном также способствует дифференцировке клеток-предшественников олигодендроцитов и регулирует транспорт холестерина, необходимый для миелинизации.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34502342/
Модулируя PPAR-γ, телмисартан регулирует сигнальный путь трех ферментов-киназ PI3K/Akt/GSK-3β, дисрегуляция которого играет центральную роль в множестве нейродегенеративных процессов и заболеваний. PI3K активирует Akt, которая, в свою очередь, фосфорилирует (деактивирует) GSK-3β (киназа-3 гликогенсинтазы). При недостаточной активации PI3K/Akt фермент GSK-3β может гиперфосфорилировать крайне токсичный тау-белок, вызывать воспаление и препятствовать ветвлению дендритов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35278421/
Азилсартан, являющийся на данный момент одним из наиболее сильных сартанов, пока не был достаточно исследован на наличие превосходящего другие БРА нейропротективного потенциала. Интересующего нас контекста публикации (в малом количестве) демонстрировали его защитные свойства в отношении дисфункционального ГЭБ, но не саму способность эффективно его преодолевать.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3295635/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34266350/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8806574/
В исследовании 2017 года азилсартан при пероральном введении ослабил токсический эффект ротенона для дофаминергических нейронов на модели болезни Паркинсона, но стоит учитывать, что сам по себе ротенон наносит огромный урон целостности ГЭБ.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5421830/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34822863/
И лишь одно исследование намекает о некотором взаимодействии азилсартана с PPAR-γ рецептором в мозге.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26879328/
Но эта временная исследовательская пропасть не исключает возможности того, что когда-нибудь азилсартан будет препаратом выбора для терапии различного рода когнитивных ухудшений, раскрыв науке свой полный потенциал.
Сартаны, изначально известные как препараты для снижения артериального давления, открывают новую главу в нейропротекции. Их способность воздействовать на сложные механизмы защиты мозга, от гематоэнцефалического барьера до воспалительных и метаболических процессов, вселяет надежду на будущее, где нейродегенеративные заболевания перестанут быть приговором.