- Сообщения
- 37
- Реакции
- 124
t.me/NR3C4
Приступаем к пятому посту в цикле статей об уникальных свойствах ААС, их особенностей и характеристиках. Сегодня затронем "отца" всея анаболического рынка - его величество тестостерон.
Предыдущие статьи цикла:
Биологические функции тестостерона через 5α-редуктазу и ароматазу
Сексуальня функция
Тестостерон превращается посредством фермента ароматаза в эстрогены, в частности в наиболее важный и сильный эстроген - эстрадиол (Е2), а также посредством 5-α-редуктазы в сильный андроген - дигидротестостерон (ДГТ) и другие андрогены. Оба эти гормоны Е2 и ДГТ играют ключевую роль в влечении и сексуальном желании.
Уникальный путь усиления (Amplification Pathway) тестостерона (Рисунок 1) через его восстановление ферментом 5α-редуктазой, который широко распространен в клетках мужских половых тканей (например, придатка яичка, семенных пузырьков, простаты) и ЦНС (т.е. мозг, спинной мозг), производит самый мощный эндогенный андроген, ДГТ, на уровнях, в сотни раз превышающих его уровень в крови. Эти мужские половые ткани функционируют взаимозависимо для поддержания качества спермы. Путь диверсификации (Diversification Pathway) тестостерона (Рисунок 1) через его ароматизацию ферментом ароматазой, который присутствует в различных тканях организма, включая яички, мозг и жировую ткань, производит самый мощный эндогенный эстроген, Е2.
ДГТ, кроме того, через фермент 3α-гидроксистероиддегидрогеназу (3α-ГСД) производит нейростероиды – стероиды, действующие в мозге и ЦНС через быстрые, негеномные механизмы, включая 3α-диол. В мозге нокаут АР (нулевая экспрессия) в экспериментальных моделях заставляет грызунов-самцов вести себя лишенным мужского сексуального и агрессивного поведения образом.
Ароматаза
Фермент ароматаза, как сказано выше, превращает тестостерон в Е2 (эстрадиол), что в свою очередь несет каскад нейрохимических реакций мозга, которые управляют мотивацией сексуального вознаграждения (либидо), интегрирует Т и Е2. Е2 облегчает высвобождение дофамина (ДА); а Т потенцирует синтез оксида азота (NO), который контролирует высвобождение ДА у крыс. Таким образом, стероидные гормоны, по-видимому, подготавливают "почву" увеличения синтеза и высвобождения дофамина в периоды, когда сексуальная возбуждение может быть усилено.
У мужчин Е2 регулирует мужскую фертильность через рецептор эстрогена α (ER-α; ESR1), особенно качество спермы, подобно экспрессии ERα в яичке, выносящих протоках и семявыносящем протоке.
Семейство ферментов 5α-редуктазы содержит НАДФН-зависимые оксидоредуктазы, которые восстанавливают двойную связь C-4,5 (Δ4Δ4) C-19 и C-21 стероидов до 5α-стереоизомеров. Из этого семейства типы 1 и 2 регулируют сексуальную функцию за счет производства нейростероидов (например, аллопрегнанолона) и ДГТ путем концентрации (или усиления) в ЦНС и мужских половых тканях соответственно. 5α-редуктаза превращает Тестостерон в ДГТ в гонадных тканях и тканях ЦНС (мозг и спинной мозг) у мужчин, отвечая за рост мужских половых органов и мужское сексуальное поведение, включая характерную мужскую сексуальную агрессию
Низкие уровни ДГТ в мужских половых тканях приводят к:
Рисунок 2. Аналогично Т по отношению к ДГТ через 5α-редуктазу, прогестерон 5α-восстанавливается до 5α-дигидропрогестерона, а затем он C-3-восстанавливается до аллопрегнанолона, лиганда для ГАМК-A-Р. Прогестерон (P4), следовательно, является прогормоном для аллопрегнанолона
Аналогично Т по отношению к ДГТ через 5α-редуктазу, прогестерон 5α-восстанавливается до 5α-дигидропрогестерона, а затем он C-3-восстанавливается до аллопрегнанолона, лиганда для ГАМК-A-Р. Прогестерон (P4), следовательно, является прогормоном для аллопрегнанолона
Мужская репродукция зависит от 3α-диола, который контролирует мужское доминирование и сексуальное поведение. В моделях нокаута 5α-редуктазы типа 1 (нулевая экспрессия у грызунов) Т не увеличивает агрессию, и животные-самцы не защищают территорию от других самцов, не доминируют над самками и не вступают в половые контакты.
Аллопрегнанолон является мощно нейроактивным стероидом, участвующим в регуляции тревоги, настроения и сексуальной функции. Рисунок 3.
Синдром пост-финастерида (PFS) — это редкое (оценочная распространенность 4%), но клинически значимое устойчивое состояние, связанное с депрессией и сексуальной дисфункцией, включая снижение либидо и эректильную дисфункцию у мужчин, принимавших ингибитор 5α-редуктазы дутастерид. Эти побочные эффекты связаны со снижением уровней прегненолона, прогестерона и его метаболита (т.е. дигидропрогестерона), ДГТ и Е2, а также с повышенными уровнями ДГЭА, Т и 3α-диола в ЦНС пациентов с PFS.
В то время как лечение тестостероном связано с повышением уровней аллопрегнанолона и ДГЭА в сыворотке крови и мозге, синтетические ААС снижают их, наряду с их соответствующими несвязанными формами и предшественниками (например, 17-гидроксипрегненолон, 5-андростен-3β,17β-диол, прогестерон).
Таким образом, автор утверждает, что синтетические ААС, без превращения через ароматазу и через 5α-редуктазу, не могут надежно поддерживать сексуальную функцию у мужчин, поскольку они подавляют синтез жизненно важных нейростероидов, которые ее регулируют.
Заключение
Что можно сказать в конце? Без тестостерона не обходится ни один курс, ни один мужчина не сможет себя чувствовать здоровым и бодрым без его досттаочных значений. Тестостерон - бесспорно, важнейший гормон в мужском организме, модулирующий множество разных процессов и способствующих массе позитивных явлений. Впрочем, негативные черты есть и у тестостерона, но о них как-нибудь позже. Спасибо за внимание!
Пост основан на статье с сайта thinksteroids.com.
Литература:
[1] Handelsman DJ. Androgen Physiology, Pharmacology, Use and Misuse. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; October 5, 2020.
[2] Pfaus, J. G. (2009). Pathways of Sexual Desire. The Journal of Sexual Medicine, 6(6), 1506–1533. doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01309.x
[3] Schulster M, Bernie AM, Ramasamy R. The role of estradiol in male reproductive function. Asian J Androl. 2016 May-Jun;18(3):435-40. doi: 10.4103/1008-682X.173932
[4] Patte-Mensah C, Penning TM, Mensah-Nyagan AG. Anatomical and cellular localization of neuroactive 5 alpha/3 alpha-reduced steroid-synthesizing enzymes in the spinal cord. J Comp Neurol. 2004 Sep 20;477(3):286-99. doi: 10.1002/cne.20251
[5] Robitaille J, Langlois VS. Consequences of steroid-5α-reductase deficiency and inhibition in vertebrates. Gen Comp Endocrinol. 2020;290:113400. doi:10.1016/j.ygcen.2020.113400
[6] Simpson ER, Mahendroo MS, Means GD, et al. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis. Endocrine Rev 1994;15:342-355.
[7] Cooke PS, Nanjappa MK, Ko C, Prins GS, Hess RA. Estrogens in Male Physiology. Physiol Rev. 2017 Jul 1;97(3):995-1043. doi:10.1152/physrev.00018.2016.
[8] Sato, T., Matsumoto, T., Kawano, H., Watanabe, T., Uematsu, Y., Sekine, K., … Kato, S. (2004). Brain masculinization requires androgen receptor function. Proceedings of the National Academy of Sciences, 101(6), 1673–1678. doi:10.1073/pnas.0305303101
[9] Robitaille J, Langlois VS. Consequences of steroid-5α-reductase deficiency and inhibition in vertebrates. Gen Comp Endocrinol. 2020;290:113400. doi:10.1016/j.ygcen.2020.113400
[10] Schumacher, M., Mattern, C., Ghoumari, A., Oudinet, J.P., Liere, P., Labombarda, F., … Guennoun, R. (2014). Revisiting the roles of progesterone and allopregnanolone in the nervous system: Resurgence of the progesterone receptors. Progress in Neurobiology, 113, 6–39. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.09.004
[11] Irwig, M. S. (2014). Persistent Sexual and Nonsexual Adverse Effects of Finasteride in Younger Men. Sexual Medicine Reviews, 2(1), 24–35. doi:10.1002/smrj.19
[12] Melcangi RC, Santi D, Spezzano R, et al. Neuroactive steroid levels and psychiatric and andrological features in post-finasteride patients. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;171:229-235. doi:10.1016/j.jsbmb.2017.04.003
[13] Pluchino N, Ninni F, Casarosa E, Lenzi E, Begliuomini S, Cela V, Luisi S, Freschi L, Merlini S, Giannini A, Cubeddu A, Genazzani AR. Sexually dimorphic effects of testosterone administration on brain allopregnanolone in gonadectomized rats. J Sex Med. 2008 Dec;5(12):2780-92. doi: 10.1111/j.1743-6109.2008.00999.x
[14] Nasimeh Yazdani, Stacy Matthews Branch. Daily subcutaneous testosterone for management of testosterone deficiency. Front. Biosci. (Elite Ed) 2018, 10(2), 334–343. https://doi.org/10.2741/E825
[15] Ruokonen, A., Alén, M., Bolton, N., & Vihko, R. (1985). Response of serum testosterone and its precursor steroids, SHBG and CBG to anabolic steroid and testosterone self-administration in man. Journal of Steroid Biochemistry, 23(1), 33–38. doi:10.1016/0022-4731(85)90257-2
[16] Handa, R. J., Kudwa, A. E., Donner, N. C., McGivern, R. F., & Brown, R. (2013). Central 5-alpha reduction of testosterone is required for testosterone’s inhibition of the hypothalamo-pituitary–adrenal axis response to restraint stress in adult male rats. Brain Research, 1529, 74–82. doi:10.1016/j.brainres.2013.07.021
[17] Ye F, McCoy SC, Ross HH, et al. Transcriptional regulation of myotrophic actions by testosterone and trenbolone on androgen-responsive muscle. Steroids. 2014;87:59-66. doi:10.1016/j.steroids.2014.05.024
[18] Leask, A., & Abraham, D. J. (2006). All in the CCN family: essential matricellular signaling modulators emerge from the bunker. Journal of Cell Science, 119(23), 4803–4810. doi:10.1242/jcs.03270
[19] Alami T, Liu JL. Metabolic Effects of CCN5/WISP2 Gene Deficiency and Transgenic Overexpression in Mice. Int J Mol Sci. 2021 Dec 14;22(24):13418. doi: 10.3390/ijms222413418
Приступаем к пятому посту в цикле статей об уникальных свойствах ААС, их особенностей и характеристиках. Сегодня затронем "отца" всея анаболического рынка - его величество тестостерон.
Предыдущие статьи цикла:
Тренболон изнутри: уникальные особенности и подробности про препарат для бычков
Станазолол изнутри: препарат, делающий вас "деревянным"
Халотест изнутри: самый сильный оральный стероид
Трестолон (MENT) изнутри: самый сильный прогестин из доступных на рынке?
Биологические функции тестостерона через 5α-редуктазу и ароматазу
Сексуальня функция
Тестостерон превращается посредством фермента ароматаза в эстрогены, в частности в наиболее важный и сильный эстроген - эстрадиол (Е2), а также посредством 5-α-редуктазы в сильный андроген - дигидротестостерон (ДГТ) и другие андрогены. Оба эти гормоны Е2 и ДГТ играют ключевую роль в влечении и сексуальном желании.
Уникальный путь усиления (Amplification Pathway) тестостерона (Рисунок 1) через его восстановление ферментом 5α-редуктазой, который широко распространен в клетках мужских половых тканей (например, придатка яичка, семенных пузырьков, простаты) и ЦНС (т.е. мозг, спинной мозг), производит самый мощный эндогенный андроген, ДГТ, на уровнях, в сотни раз превышающих его уровень в крови. Эти мужские половые ткани функционируют взаимозависимо для поддержания качества спермы. Путь диверсификации (Diversification Pathway) тестостерона (Рисунок 1) через его ароматизацию ферментом ароматазой, который присутствует в различных тканях организма, включая яички, мозг и жировую ткань, производит самый мощный эндогенный эстроген, Е2.
ДГТ, кроме того, через фермент 3α-гидроксистероиддегидрогеназу (3α-ГСД) производит нейростероиды – стероиды, действующие в мозге и ЦНС через быстрые, негеномные механизмы, включая 3α-диол. В мозге нокаут АР (нулевая экспрессия) в экспериментальных моделях заставляет грызунов-самцов вести себя лишенным мужского сексуального и агрессивного поведения образом.
Ароматаза
Фермент ароматаза, как сказано выше, превращает тестостерон в Е2 (эстрадиол), что в свою очередь несет каскад нейрохимических реакций мозга, которые управляют мотивацией сексуального вознаграждения (либидо), интегрирует Т и Е2. Е2 облегчает высвобождение дофамина (ДА); а Т потенцирует синтез оксида азота (NO), который контролирует высвобождение ДА у крыс. Таким образом, стероидные гормоны, по-видимому, подготавливают "почву" увеличения синтеза и высвобождения дофамина в периоды, когда сексуальная возбуждение может быть усилено.
У мужчин Е2 регулирует мужскую фертильность через рецептор эстрогена α (ER-α; ESR1), особенно качество спермы, подобно экспрессии ERα в яичке, выносящих протоках и семявыносящем протоке.
5α-редуктаза
Семейство ферментов 5α-редуктазы содержит НАДФН-зависимые оксидоредуктазы, которые восстанавливают двойную связь C-4,5 (Δ4Δ4) C-19 и C-21 стероидов до 5α-стереоизомеров. Из этого семейства типы 1 и 2 регулируют сексуальную функцию за счет производства нейростероидов (например, аллопрегнанолона) и ДГТ путем концентрации (или усиления) в ЦНС и мужских половых тканях соответственно. 5α-редуктаза превращает Тестостерон в ДГТ в гонадных тканях и тканях ЦНС (мозг и спинной мозг) у мужчин, отвечая за рост мужских половых органов и мужское сексуальное поведение, включая характерную мужскую сексуальную агрессию
Низкие уровни ДГТ в мужских половых тканях приводят к:
- атрофии мужских репродуктивных тканей
- снижению сперматогенеза и созревания сперматозоидов
- снижению сексуальной функции
3α-гидроксистероиддегидрогеназа
Дополнительные активности 5α-редуктазы и фермента 3α-гидроксистероиддегидрогеназы (3α-ГСД), присутствующего в ЦНС, имеют решающее значение для синтеза 5α-/3α-восстановленных нейростероидов, таких как 3α-андростандиол, аллопрегнанолон и тетрагидродезоксикортикостерон (ТГДОК), которые контролируют несколько важных нейрофизиологических механизмов через аллостерическую модуляцию рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) типа А
Рисунок 2. Аналогично Т по отношению к ДГТ через 5α-редуктазу, прогестерон 5α-восстанавливается до 5α-дигидропрогестерона, а затем он C-3-восстанавливается до аллопрегнанолона, лиганда для ГАМК-A-Р. Прогестерон (P4), следовательно, является прогормоном для аллопрегнанолона
Аналогично Т по отношению к ДГТ через 5α-редуктазу, прогестерон 5α-восстанавливается до 5α-дигидропрогестерона, а затем он C-3-восстанавливается до аллопрегнанолона, лиганда для ГАМК-A-Р. Прогестерон (P4), следовательно, является прогормоном для аллопрегнанолона
Мужская репродукция зависит от 3α-диола, который контролирует мужское доминирование и сексуальное поведение. В моделях нокаута 5α-редуктазы типа 1 (нулевая экспрессия у грызунов) Т не увеличивает агрессию, и животные-самцы не защищают территорию от других самцов, не доминируют над самками и не вступают в половые контакты.
Аллопрегнанолон является мощно нейроактивным стероидом, участвующим в регуляции тревоги, настроения и сексуальной функции. Рисунок 3.
Синдром пост-финастерида (PFS) — это редкое (оценочная распространенность 4%), но клинически значимое устойчивое состояние, связанное с депрессией и сексуальной дисфункцией, включая снижение либидо и эректильную дисфункцию у мужчин, принимавших ингибитор 5α-редуктазы дутастерид. Эти побочные эффекты связаны со снижением уровней прегненолона, прогестерона и его метаболита (т.е. дигидропрогестерона), ДГТ и Е2, а также с повышенными уровнями ДГЭА, Т и 3α-диола в ЦНС пациентов с PFS.
В то время как лечение тестостероном связано с повышением уровней аллопрегнанолона и ДГЭА в сыворотке крови и мозге, синтетические ААС снижают их, наряду с их соответствующими несвязанными формами и предшественниками (например, 17-гидроксипрегненолон, 5-андростен-3β,17β-диол, прогестерон).
Таким образом, автор утверждает, что синтетические ААС, без превращения через ароматазу и через 5α-редуктазу, не могут надежно поддерживать сексуальную функцию у мужчин, поскольку они подавляют синтез жизненно важных нейростероидов, которые ее регулируют.
Модуляция глюкокортикоидов
Изофермент 5α-редуктазы типа 1 широко экспрессируется в печени, где он модулирует клиренс глюкокортикоидов [5]. Отсутствие активности 5α-редуктазы типа 1 в сочетании с подавленной секрецией Т, как в случае применения синтетических ААС без тестостерона, концентрирует глюкокортикоиды (например, кортизол) в печени, снижая выведение глюкокортикоидов даже без значительного повышения их уровня в крови [5]. Кроме того, есть данные на крысах, что центральное (т.е. мозговое) 5α-восстановление Т является необходимым шагом для модуляции Т глюкокортикоидов через снижение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ)Чувствительность к инсулину и мышечный анаболизм
Это накопление глюкокортикоидов в печени, в свою очередь, увеличивает глюконеогенез, тем самым повышая уровень глюкозы в крови и вызывая стеатоз, что влияет на чувствительность к инсулину, снижая ее и вызывая инсулинорезистентность. Как следствие, важной функцией 5α-редуктазы является поддержание или повышение чувствительности к инсулину.WISP-2
Тестостерон увеличивает экспрессию WISP-2 в скелетных мышцах. WISP-2 — это ген, который регулирует активности факторов роста (например, ИФР-І, Notch1, TGF-β) и ферментов, участвующих в ремоделировании внеклеточного матрикса и метаболизме. WISP-2 экспрессируется в скелетных мышцах и жировых клетках человека, где он связан с увеличением мышечной массы и уменьшением жировой ткани, регулируя чувствительность к инсулину, жировую массу и ремоделирование внеклеточного матрикса (т.е. метаболизм мягких тканей)Заключение
Что можно сказать в конце? Без тестостерона не обходится ни один курс, ни один мужчина не сможет себя чувствовать здоровым и бодрым без его досттаочных значений. Тестостерон - бесспорно, важнейший гормон в мужском организме, модулирующий множество разных процессов и способствующих массе позитивных явлений. Впрочем, негативные черты есть и у тестостерона, но о них как-нибудь позже. Спасибо за внимание!
Пост основан на статье с сайта thinksteroids.com.
Литература:
[1] Handelsman DJ. Androgen Physiology, Pharmacology, Use and Misuse. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; October 5, 2020.
[2] Pfaus, J. G. (2009). Pathways of Sexual Desire. The Journal of Sexual Medicine, 6(6), 1506–1533. doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01309.x
[3] Schulster M, Bernie AM, Ramasamy R. The role of estradiol in male reproductive function. Asian J Androl. 2016 May-Jun;18(3):435-40. doi: 10.4103/1008-682X.173932
[4] Patte-Mensah C, Penning TM, Mensah-Nyagan AG. Anatomical and cellular localization of neuroactive 5 alpha/3 alpha-reduced steroid-synthesizing enzymes in the spinal cord. J Comp Neurol. 2004 Sep 20;477(3):286-99. doi: 10.1002/cne.20251
[5] Robitaille J, Langlois VS. Consequences of steroid-5α-reductase deficiency and inhibition in vertebrates. Gen Comp Endocrinol. 2020;290:113400. doi:10.1016/j.ygcen.2020.113400
[6] Simpson ER, Mahendroo MS, Means GD, et al. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis. Endocrine Rev 1994;15:342-355.
[7] Cooke PS, Nanjappa MK, Ko C, Prins GS, Hess RA. Estrogens in Male Physiology. Physiol Rev. 2017 Jul 1;97(3):995-1043. doi:10.1152/physrev.00018.2016.
[8] Sato, T., Matsumoto, T., Kawano, H., Watanabe, T., Uematsu, Y., Sekine, K., … Kato, S. (2004). Brain masculinization requires androgen receptor function. Proceedings of the National Academy of Sciences, 101(6), 1673–1678. doi:10.1073/pnas.0305303101
[9] Robitaille J, Langlois VS. Consequences of steroid-5α-reductase deficiency and inhibition in vertebrates. Gen Comp Endocrinol. 2020;290:113400. doi:10.1016/j.ygcen.2020.113400
[10] Schumacher, M., Mattern, C., Ghoumari, A., Oudinet, J.P., Liere, P., Labombarda, F., … Guennoun, R. (2014). Revisiting the roles of progesterone and allopregnanolone in the nervous system: Resurgence of the progesterone receptors. Progress in Neurobiology, 113, 6–39. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.09.004
[11] Irwig, M. S. (2014). Persistent Sexual and Nonsexual Adverse Effects of Finasteride in Younger Men. Sexual Medicine Reviews, 2(1), 24–35. doi:10.1002/smrj.19
[12] Melcangi RC, Santi D, Spezzano R, et al. Neuroactive steroid levels and psychiatric and andrological features in post-finasteride patients. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;171:229-235. doi:10.1016/j.jsbmb.2017.04.003
[13] Pluchino N, Ninni F, Casarosa E, Lenzi E, Begliuomini S, Cela V, Luisi S, Freschi L, Merlini S, Giannini A, Cubeddu A, Genazzani AR. Sexually dimorphic effects of testosterone administration on brain allopregnanolone in gonadectomized rats. J Sex Med. 2008 Dec;5(12):2780-92. doi: 10.1111/j.1743-6109.2008.00999.x
[14] Nasimeh Yazdani, Stacy Matthews Branch. Daily subcutaneous testosterone for management of testosterone deficiency. Front. Biosci. (Elite Ed) 2018, 10(2), 334–343. https://doi.org/10.2741/E825
[15] Ruokonen, A., Alén, M., Bolton, N., & Vihko, R. (1985). Response of serum testosterone and its precursor steroids, SHBG and CBG to anabolic steroid and testosterone self-administration in man. Journal of Steroid Biochemistry, 23(1), 33–38. doi:10.1016/0022-4731(85)90257-2
[16] Handa, R. J., Kudwa, A. E., Donner, N. C., McGivern, R. F., & Brown, R. (2013). Central 5-alpha reduction of testosterone is required for testosterone’s inhibition of the hypothalamo-pituitary–adrenal axis response to restraint stress in adult male rats. Brain Research, 1529, 74–82. doi:10.1016/j.brainres.2013.07.021
[17] Ye F, McCoy SC, Ross HH, et al. Transcriptional regulation of myotrophic actions by testosterone and trenbolone on androgen-responsive muscle. Steroids. 2014;87:59-66. doi:10.1016/j.steroids.2014.05.024
[18] Leask, A., & Abraham, D. J. (2006). All in the CCN family: essential matricellular signaling modulators emerge from the bunker. Journal of Cell Science, 119(23), 4803–4810. doi:10.1242/jcs.03270
[19] Alami T, Liu JL. Metabolic Effects of CCN5/WISP2 Gene Deficiency and Transgenic Overexpression in Mice. Int J Mol Sci. 2021 Dec 14;22(24):13418. doi: 10.3390/ijms222413418
Последнее редактирование:
