Введение
После выделения тестостерона в 1935 году исследователи начали изучать возможности применения тестостерона для терапии, основанной на его анаболических и андрогенных свойствах. Ранние исследования перорального или парентерального введения тестостерона не увенчались успехом, в частности, потому, что быстрая печеночная абсорбция и деградация через I фазу метаболизма приводили к достижению тканями-мишенями субтерапевтических количеств препарата. Чтобы преодолеть это ограничение, были разработаны аналоги тестостерона, которые замедляли печеночный метаболизм и обеспечивали более длительное системное воздействие. Дальнейшие модификации были направлены на изменение анаболического и андрогенного соотношения (для улучшения переносимости и эффективности), увеличение периода полураспада in vivo и облегчение введения. В результате этой работы было создано >120 синтетических аналогов тестостерона. Эффекты этих соединений были схожи с эффектами тестостерона: они увеличивали задержку азота, стимулировали эритропоэз и улучшали усвоение кальция скелетной тканью. Однако они также обладали андрогенным действием, включая вирилизацию.17α-алкильные производные тестостерона представляют собой важный класс анаболических и андрогенных стероидов (рис. 1). Введение 17α-алкильного заместителя в молекулу тестостерона предотвращает метаболическую инактивацию путем окисления 17-гидроксигруппы до 17-кетогруппы. Это изменение замедляет метаболизм этих соединений, повышая их эффективность при пероральном приеме.
Оксиметолон (2-Гидроксиметилен-17α-метил-4,5α-дигидротестостерон) - это перорально активный 17α-алкилированный анаболический и андрогенный стероид, впервые описанный Ringold et al. Он имеет полностью насыщенную структуру А-кольца, что может снизить риск гепатотоксичности (рис. 2).Кроме того, оксиметолон проявляет более высокую анаболическую активность и более низкую андрогенную активность по сравнению с метилтестостероном, тестостероном (безэфирным, примеч. автора) и тестостерона пропионатом (табл.7).
В настоящее время оксиметолон одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения анемий, вызванных недостаточным производством эритроцитов. Кроме того, на этот препарат часто реагируют при приобретенной или врожденной апластической анемии, миелофиброзе и гипопластических анемиях, вызванных приемом миелотоксических препаратов. Исследователи также изучали оксиметолон для лечения различных заболеваний, включая ВИЧ-ассоциированную истощенность, дефицит антитромбина III, нарушение роста у детей, и повреждение миокарда при сердечной недостаточности. В этом обзоре кратко описаны фармакокинетика, текущее и будущее клиническое применение, а также побочные эффекты оксиметолона.
Рисунок 1. Структуры широко используемых анаболических и андрогенных стероидов.
Фармакокинетика
Имеется ограниченная информация о фармакокинетическом профиле оксиметолона. Хотя исследования поглощения оксиметолона не проводились, структурно схожий тестостерон полностью всасывается при пероральном приеме. Взаимосвязь структуры и активности и клинический опыт применения оксиметолона позволяют предположить, что он хорошо всасывается при пероральном приеме.Попадая в кровь, оксиметолон подвергается метаболизму I и II фазы. Хотя оксиметолон взаимодействует с системой цитохрома P450 (CYP) in vitro, он не метаболизируется этими ферментами. Его взаимодействие с CYP2D6, CYP3A, CYPlA2 или CYP2C19 приводит к слабому ингибированию и, похоже, не имеет большого клинического значения. Для исключения всех возможных лекарственных взаимодействий, связанных с CYP, необходимы дополнительные клинические исследования.
Основные реакции метаболизма I фазы включают окисление по C2, восстановление по C3 и гидроксилирование по C17 (порядковые номера углеродов в молекуле).Приблизительно 5% оксиметолона было обнаружено в моче в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Два основных неконъюгированных кислотных метаболита были позже выделены в моче, и 5 незначительных кислотных метаболитов, 4 из которых являются необычными секостероидами, были охарактеризованы. Действие этих метаболитов не было определено, но они вряд ли связаны с гепатотоксическими эффектами у людей.
У людей почечная экскреция азота в процессе метаболического гомеостаза может предсказать анаболическую активность анаболических и андрогенных стероидов. Было показано, что оксиметолон превосходит метилтестостерон по задержке азота. Межпациентская и внутрипациентская вариабельность затрудняет определение кривой доза-реакция. Было показано, что оксиметолон повышает уровень эритропоэтина в моче в 5 раз.
Рисунок 2. Печеночный метаболизм оксиметолона.Клиническое использование
Приобретенные и врожденные анемии
Оксиметолон был наиболее тщательно изучен при лечении апластической анемии. Однако многие эффекты оксиметолона были первоначально описаны в опубликованных тематических исследованиях с участием небольшого числа пациентов; некоторые из них обсуждаются в этом разделе. Из-за небольшого количества пациентов некоторые из этих исследований не привели к статистически значимым выводам. Тем не менее, они демонстрируют разнообразие возможностей применения оксиметолона, которые были изучены. После лечения оксиметолоном была продемонстрирована ремиссия анемии, о чем свидетельствует повышение гемоглобина до ~12 г/дл, увеличение количества ретикулоцитов, а также улучшение количества нейтрофилов и тромбоцитов. Отмечено увеличение количества клеток костного мозга во время ремиссии. Зафиксированы постоянные ремиссии, а также ремиссии, продолжающиеся до 5 лет после прекращения терапии.Ответ на прием оксиметолона в течение 3 месяцев был изучен у 45 пациентов с гипопролиферативной или арегенеративной анемией. Пациенты с гипоцеллюлярным костным мозгом имели наилучший ответ: 13 частичных или полных ремиссий в 18 случаях. Полная ремиссия была отмечена только у пациентов, у которых не было панцитопении. Из 7 пациентов с миелофиброзом у 4 наблюдалась тромбоцитопения. Улучшение после лечения оксиметолоном наступило у всех 4 пациентов.
Польза от андрогенной терапии была отмечена у 3 пациентов с приобретенной апластической анемией, у которых наблюдалась прямая зависимость между дозой оксиметолона и количеством клеток крови. Количество эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов варьировалось в зависимости от дозы оксиметолона, за исключением 1 пациента, у которого не менялось количество тромбоцитов. Применение оксиметолона у 5 детей с апластической анемией было описано в другой подборке отчетов по лечению. У всех 5 детей, включая 2, которые были рефрактерны к лечению тестостероном, костный мозг и клиническая реакция были удовлетворительными. Оксиметолон, как оказалось, обладает большим эритропоэтическим стимулирующим эффектом, чем тестостерон, что согласуется с предыдущими данными.
В рандомизированном перекрестном клиническом исследовании с участием 143 пациентов оксиметолон был одним из 4 анаболических и андрогенных стероидов, использовавшихся для лечения анемии у пациентов, находящихся на гемодиализе. Мужчины получали нандролон деканоат, флуоксиместерон, оксиметолон или тестостерон энантат, в то время как женщины - все препараты, кроме тестостерона энантата. В целом 17% мужчин ответили на лечение оксиметолоном (увеличение гематокрита на 85%), в то время как у женщин такое увеличение наблюдалось у 4%. Парентеральная терапия анаболическими и андрогенными стероидами переносилась лучше, чем пероральная. В то время как пероральные препараты легче вводились и имели меньше побочных эффектов (например, гематомы, боль), они также были связаны со значительно более высокой частотой печеночной токсичности и вирилизирующих эффектов (P < 0,05). (Пероральные препараты, такие как оксиметолон, демонстрируют более высокую гепатотоксичность, чем парентеральные, поскольку при первом приеме в печень попадают более высокие концентрации препарата). Исследователи пришли к выводу, что пероральные анаболические и андрогенные стероиды должны применяться только у пациентов, находящихся на диализе и не переносящих парентеральные препараты.
58 пациентов с хронической рефрактерной анемией, вызванной недостаточностью костного мозга, были обследованы до и после лечения оксиметолоном. У 70 % пациентов экскреция эритропоэтина была увеличена в 5 раз по сравнению с ожидаемым уровнем гематокрита. У 23 % пациентов масса эритроцитов была увеличена на ~20 %. Однако оксиметолон не улучшил состояние пациентов, которым требовались частые переливания эритроцитов. Исследователи рекомендовали использовать оксиметолон только для пациентов с более умеренной степенью недостаточности костного мозга и симптоматической анемией.
Оксиметолон принимали в течение ~2 месяцев 7 пациентов с серповидно-клеточной анемией. У шести пациентов наблюдалось >5-кратное повышение уровня эритропоэтина в моче и увеличение массы эритроцитов от 17 до 75 % по сравнению с контрольным значением. Авторы предположили, что оксиметолон может быть полезен для отдельных взрослых пациентов с серповидно-клеточной анемией, у которых выраженная анемия усугубляет заболеваемость.
В другом исследовании 134 пациента с приобретенной апластической анемией были рандомизированы для получения антилимфоцитарного глобулина и метилпреднизолона с оксиметолоном или без него. Показатель ответа через 4 месяца был значительно выше у пациентов, получавших оксиметолон (57% [39/69] против 40% [26/65]; P < 0,04). Улучшение показателей ответа было более выраженным у женщин с низким числом нейтрофилов, чем у мужчин (78% против 27%; P < 0,03). Добавление оксиметолона, однако, не улучшило ни качество ответа, ни краткосрочную выживаемость.
Миелофиброз
В многоцентровом проспективном исследовании приняли участие 11 пациентов с прогрессирующим миелофиброзом. Нормализация показателей периферической крови или значительное улучшение (>3 г гемоглобина/дл) наблюдалось после 9 из 15 курсов оксиметолона. Необходимость в переливании крови полностью отпала у всех 5 пациентов, которым оно требовалось до начала исследования. Когда лечение оксиметолоном было сокращено или прервано, у 4 пациентов возник рецидив, хотя 2 из них ответили на повторный курс оксиметолона. Исходя из этих данных, оксиметолон может быть полезен в запущенных случаях миелофиброза с анемией, требующей переливания крови.Миелосупрессия
Карбонат лития плюс оксиметолон сравнивали с одним литием при лечении миелосупрессии, вызванной химиотерапией. Семьдесят один пациент был включен в группу лития, 63 - в группу комбинированного лечения и 79 - в контрольную группу. Хотя добавление оксиметолона не привело к существенному уменьшению миелосупрессии у большинства пациентов, оно улучшило аппетит и массу тела. Большинство пациентов в группах лития и контроля потеряли вес, в то время как пациенты, получавшие оксиметолон, прибавили в весе (медиана прибавки массы тела - 1,25 кг; P < 0,001).Истощение, связанное с ВИЧ-инфекцией
Хотя анаболические и андрогенные стероиды уже много лет используются при истощении, например при нефротическом синдроме, хроническом заболевании печени и раке, их применение при ВИЧ-инфекции является относительно новым. Оксиметолон назначался отдельно и в комбинации с кетотифеном (антагонистом гистамина, обладающим активностью против фактора некроза опухолей-альфа) пациентам с истощением, связанным с ВИЧ, в открытом проспективном исследовании. Тридцать пациентов были рандомизированы на монотерапию оксиметолоном (n = 14) или оксиметолон плюс кетотифен (n = 16), и результаты сравнивались с результатами в группе из 30 нелеченых людей, которые соответствовали критериям включения. Помимо массы тела, для дальнейшей оценки ответа на терапию использовался индекс Карновского (показатель качества жизни).Средний прирост массы тела составил 8,2 кг (14,5%) в группе оксиметолона (P c O.OOl), 6,1 кг (10,9%) в группе комбинированной терапии (P < 0,005) и -1,8 кг (потеря веса) в контрольной группе, не получавшей лечения. Среднее время достижения пиковой массы тела составило 19,6 недель при монотерапии оксиметолоном по сравнению с 20,8 неделями при комбинированной терапии. Средний индекс Карновского, оценивающий способность выполнять повседневную деятельность по шкале от 0% (самый низкий) до 100% (самый высокий), улучшился в обеих группах одинаково: с 56% до начала лечения до 67% после 20 недель лечения (P < 0,05). Результаты по другим показателям качества жизни также были положительными. Показатель активности в повседневной жизни улучшился у 68 % пациентов в обеих группах (P < 0,05), а показатели аппетита/питания улучшились у 91 % в обеих группах (P < 0,01). Исследователи сообщили, что оксиметолон хорошо переносился и способствовал увеличению веса у кахектических пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции. Наращивание дозировки кетотифена не привело к дальнейшему увеличению веса.
В 12-недельном пилотном исследовании, ВИЧ-положительных мужчины получали оксиметолон в дополнение к постоянным внутримышечным инъекциям тестостерона. Средняя масса тела пациентов незначительно увеличилась со 100 % до 104 % от идеальной массы тела. Контролировались результаты функциональных тестов печени, уровень липидов в крови, титр РНК ВИЧ и количество CD4+, и никаких значительных побочных эффектов не наблюдалось. Во время последующих визитов пациенты отмечали значительно меньшую анорексию, депрессию и усталость, чем до лечения (P < 0,05). Hengge et al провели анализ гепатотоксичности оксиметолона у 30 пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, получавших длительное лечение оксиметолоном. На начальном этапе исследования, который длился 30 недель, 2 фокусные группы получали либо только оксиметолон, либо оксиметолон плюс кетотифен. После завершения начальной фазы 25 из 30 пациентов были включены в исследование с открытой меткой. Двадцать пациентов продолжали лечение в течение года при средней дозе оксиметолона 50 мг/сут. Наиболее распространенным лабораторным отклонением в начальной фазе было незначительное повышение уровня у-глутамилтрансферазы (ГГТ) у 37% (11) пациентов; после контроля за связанными переменными это повышение ГГТ составило 17% (5) пациентов, получавших оксиметолон. Значительное повышение общего билирубина было отмечено у 10 % (3) пациентов. У одного пациента развилась опухоль печени, которая могла быть peliosis hepatis (пелиоз печени). Концентрация альбумина в сыворотке крови была повышена у 20 % (6) пациентов.
Дефицит антитромбина III
Имеется несколько сообщений о случаях разрешения тромбов у пациентов, получавших оксиметолон в сочетании с антикоагулянтной терапией. Насколько нам известно, исследований лечения оксиметолоном дефицита антитромбина III не проводилось. Однако результаты описанных случаев могут послужить основанием для дальнейшего изучения.Нарушение роста у детей
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалось действие оксиметолона у детей с задержкой роста и недостаточным весом. Двадцать пять детей были рандомизированы для приема оксиметолона и 29 - для приема плацебо. Через 12 месяцев лечения в группе оксиметолона наблюдалась статистически значимая разница в среднем увеличении роста по сравнению с группой плацебо (8,2 против 5,6 см; P < 0,02). Аналогичным образом, была отмечена статистически значимая разница в увеличении массы тела в группе оксиметолона по сравнению с группой плацебо (2,81 против 1,75 кг; P < 0,01). Значительных межгрупповых различий в эффекте костного возраста не было. В данном исследовании низкие дозы (0,11-0,29 мг/кг/сут) оксиметолона приводили к незначительному, но существенному увеличению роста низкорослых детей, не вызывая значительного увеличения скелетного возраста по сравнению с ростом.Влияние на рост костей оксиметолона с фтором и без него изучалось у неамбулаторных детей с остеопорозом. Двадцать пациентов получали комбинированную терапию оксиметолоном и фтором, а 20 - монотерапию оксиметолоном. Через 18 месяцев средняя скорость роста костей (определенная по рентгенографическому масштабированию длинной оси OS calcis) при комбинированной терапии составила 8,7%, в то время как монотерапия оксиметолоном увеличила скорость роста костей на 7,0%. Эта разница не была статистически значимой. Во время дальнейшего 12-месячного наблюдения была отмечена статистически значимая разница в скорости роста между группами монотерапии и комбинированной терапии (4,7 % против 8,1 %; P < 0,05). Полученные результаты свидетельствуют о возможности быстрого увеличения минерализации костной ткани у неамбулаторных детей с остеопорозом с помощью прерывистой терапии оксиметолоном и фторидами.
Поврежденный миокард при сердечной недостаточности
В небольшом исследовании изучалось влияние оксиметолона на остаточный миокард дилатированного отказывающего сердца. Двенадцать пациентов получали оксиметолон в течение 3 месяцев. Изменения в работе левого желудочка (ЛЖ) оценивались по данным эхокардиографии и плазменным концентрациям предсердного1 натрийуретического пептида (ANP) и мозгового натрийуретического пептида (BNP). Наблюдалось улучшение размеров ЛЖ без диастолической дисфункции. Неожиданным оказалось уменьшение массы ЛЖ на фоне приема оксиметолона. Кроме того, наблюдалось значительное снижение среднего уровня ANP (-28 пг/мл) и BNP (-52 пг/мл) в плазме крови (P c 0,001). Снижение массы ЛЖ и уровня BNP в плазме отражало уменьшение деформации ЛЖ и улучшение функции миокарда ЛЖ. Эффекты оксиметолона были сходными у пациентов с кардиомиопатией и перегрузкой объемом, что свидетельствует о применимости оксиметолона к обеим категориям пациентов.Побочные эффекты
Гепатотоксичность
Гепатотоксичность - серьезный побочный эффект, связанный с использованием 17а-алкилированных анаболических и андрогенных стероидов. Холестатическая желтуха является основным побочным эффектом со стороны печени и зависит как от дозы, так и от продолжительности приема. Было опубликовано небольшое количество сообщений о случаях возникновения холестатической желтухи у пациентов, получавших оксиметолон. Функциональная печеночная недостаточность и печеночный некроз не наблюдались при использовании 17а-алкилированных ААС в качестве единственного препарата, хотя правила маркировки FDA требуют указания класса этих рисков. Кроме того, пероральные препараты, такие как оксиметолон, обладают более высокой гепатотоксичностью, чем парентеральные ААС, поскольку более высокие концентрации препарата попадают в печень при первом приеме. Пелиоз печени, необычное кистозное поражение печени, является редким побочным эффектом, связанным с применением оксиметолона. Возникновение пелиоза печени вызывает большую клиническую озабоченность после прекращения лечения, чем до него. Пелиоз печени - опасное для жизни побочное явление; по этой причине FDA требует включения соответствующих предупреждений в информацию о назначении всех ААС. Образование доброкачественных и злокачественных опухолей печени было связано с использованием 17а-алкилированных анаболических и андрогенных стероидов. Частота возникновения опухолей, по-видимому, увеличивается с продолжительностью и степенью воздействия. Регресс опухолей происходит после прекращения терапии. Врачи, назначающие ААС, должны быть внимательны к симптомам гепатотоксичности при длительном применении и периодически контролировать функцию печени.Снижение переносимости антикоагулянтов
Угнетение факторов свертывания крови II, V, VII и X анаболическими и андрогенными стероидами - хорошо известный и клинически значимый побочный эффект. Было показано, что анаболические и андрогенные стероиды с 17а-алкилированием (включая оксиметолон) вызывают значительное повышение уровня фактора плазминогена в плазме, что приводит к фибринолитической активности. На основании одного сообщения о случае, применение оксиметолона с антикоагулянтами не может быть абсолютно противопоказано, но их использование требует тщательного тестирования с небольшими дозами антикоагулянта для определения максимально переносимой дозы оксиметолона у отдельных пациентов.Гиперлипидемия
Сообщалось об обратимой гиперлипидемии после 5 с половиной недель терапии оксиметолоном у пациента, находящегося на длительном гемодиализе.Общие побочные эффекты анаболических андрогенных стероидов
Все анаболические и андрогенные стероиды могут вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как акне, гирсутизм, выпадение волос, увеличение клиторального/фаллического тела, изменение голоса, стимуляция эректильной ткани, гинекомастия, аменорея, изменения либидо и сексуальной потенции. Кроме того, анаболические и андрогенные стероиды могут влиять на показатели функции щитовидной железы и нарушать углеводный обмен. Они могут ускорять созревание костей, что приводит к нарушению роста. Хотя многие из этих побочных эффектов обратимы после прекращения приема препарата, некоторые эффекты, такие как нарушение роста, гирсутизм, увеличение клитора или фаллических образований, могут быть необратимыми.Дозировки
Оксиметолон показан для лечения анемий, вызванных недостаточной продукцией эритроцитов, включая приобретенную апластическую анемию, врожденную апластическую анемию, миелофиброз и гипопластические анемии, связанные с приемом миелотоксических препаратов. Рекомендуемая суточная доза оксиметолона составляет от 1 до 5 мг/кг массы тела в день для детей и взрослых с анемиями, вызванными недостаточным производством эритроцитов. Обычная эффективная доза составляет 1-2 мг/кг в день, но могут потребоваться более высокие дозы, и доза должна подбираться индивидуально. Ответ может быть не сразу, поэтому курс терапии должен составлять не менее 3-6 месяцев. После достижения ремиссии некоторым пациентам может не потребоваться дальнейшая терапия оксиметолоном, в то время как другим может потребоваться уменьшенная поддерживающая доза. Поддерживающая доза обычно требуется пациентам с врожденной апластической анемией.Выводы
Оксиметолон - это перорально действующий анаболический и андрогенный стероид, который клинически изучается при различных заболеваниях с 1960-х годов. Как и в случае со многими анаболическими и андрогенными стероидами, большая часть данных по оксиметолону была опубликована в 1960-х годах, а до одобрения препарата Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) было проведено мало фармакокинетических исследований и исследований переносимости. Кроме того, многие публикации представляли собой отчеты о случаях с небольшим количеством пациентов, что не позволило получить статистически значимые результаты. Пероральные анаболические и андрогенные стероидные препараты, такие как оксиметолон, продемонстрировали более высокую гепатотоксичность, чем парентеральные препараты, поскольку более высокие концентрации препарата попадают в печень при первом приеме. Однако наш обзор литературы позволяет предположить, что оксиметолон может быть подходящей терапией для некоторых пациентов, которые тщательно отбираются и находятся под наблюдением. В настоящее время изучаются дополнительные возможности клинического применения оксиметолона, и продолжаются исследования в тех областях, в которых препарат показал свою перспективность. В настоящее время проводится дальнейшая оценка возможной пользы для пациентов с ВИЧ-ассоциированным истощением. Терапия анаболическими стероидами может способствовать росту костей и восстановлению миокарда. Однако будущее клиническое применение оксиметолона будет зависеть от тщательной оценки его переносимости и эффективности, а также от соотношения рисков и пользы. Оксиметолон целесообразно применять у многих пациентов с анемиями, связанными с дефицитом эритроцитов, и он может быть использован для лечения других заболеваний. Хотя для лечения анемии предпочтительнее использовать другие препараты, такие как эритропоэтин, оксиметолон может быть полезен в определенных группах пациентов, особенно тех, кто не переносит стандартные методы лечения.Заключение
Исходя из приведенных выше клинических данных и анализируя медицинское применение оксиметолона, делаем легкие выводы, интересные для рекреационного использования данного препарата:- Оксиметолон не обладает часто предписываемой ему бешенной токсичностью, в указанных мной выше отчетах, окси достаточно спокойно назначался людям с тяжелейшими заболеваниями, не приводя к выраженной системной токсичности, в том числе гепатотоксичности.
Отклонения по липидному профилю были зафиксированы лишь в одном случае, которые к слову, могли быть опосредованно вызваны нарушениями печеночной функции (следовательно, их можно было избежать соотвествующей профилактикой, если это так).
Помимо всего, советую еще раз обратить внимание на длительность приема оксиметолона в описанных выше отчетах, так же дозировки.
- Оксиметолон в небольших дозировках не закрыл зоны роста, а лишь поспособствовал его увеличению, у детей с нарушениями роста, смотрим выше.
- Замечено солидное увеличение массы тела у людей, которые целенаправленно никак не добивались гипертрофии.
- Самый очевидный практический вывод из описанных выше кейсов - оксиметолон невероятно успешно справляется с раскручиванием эритропоэза, в связи с чем может быть интересен атлетам с выраженной анемией. Однако, не менее важна данная информация для тех индивидов, у кого красный костный мозг на курсе даже тестостерона соло начинает работать за троих.
Не стоит сочетать оксиметолон с препаратами, которые так же активно стимулируют кроветворение (болденон, тренболон). Если вы очень склонны к повышению эритроцитов на курсе и хотите распробовать оксиметолон, рассмотрите вариант с понижением дозировок тестостерона.
консультации по фармакологии, сопровождение на курсе ААС
Последнее редактирование:
