Аллопрегнанолон - обзор
Вступление
Нейростероиды - класс стероидных молекул, имеющих нейроактивное влияние и способность регулировать нейрональную возбудимость. В данном обзоре разбирается аллопрегнанолон, производное прогестерона, через которое реализуется существенное число его (прогестерона) психо-/нейроактивных эффектов. Метаболическая цепочка аллопрегнанолона включает восстановление прогестерона до 5α-дигидропрогестерона с помощью 5α-редуктазы и последующую конверсию в 3α,5α-тетрагидропрогестерон (аллопрегнанолон) с помощью фермента 3α-гидроксистероиддегидрогеназы (3α-HSD).
Мишенью аллопрегнанолона считается ГАМК-А рецептор, белок, опосредующий действие основного тормозного вещества нервной системы - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), причем влияние аллопрегнанолона аллостерическое. Позитивная аллостерическая модуляция означает то, что аллопрегнанолон связывается не с основным сайтом рецептора, предназначенным для ГАМК, а со специфическим комплексом на ГАМК-А рецепторе, и пролонгирует приток ионов хлора, вызванный гамма-аминомасляной кислотой, связавшейся с основным сайтом рецептора. Иными словами, аллопрегнанолон потенцирует ингибирующий (тормозящий) эффект ГАМК для ЦНС, опосредованный ГАМК-А рецептором, что можно связать с анксиолитическим, седативным, анальгетическим, антиконвульсантным (и даже антидепрессивным) эффектами.
Большинство нейронов, содержащих ГАМК, являются интернейронами, которые контролируют возбудимость локальных цепей в пределах данной области мозга. Нейрональное торможение ГАМК опосредуется двумя различными классами ГАМК-рецепторов. Ионотропные рецепторы ГАМК-А представляют собой быстродействующие лиганд-зависимые хлоридные каналы, ответственные за быстрое ингибирование, в то время как метаботропные рецепторы ГАМК-Б связаны косвенно с кальциевыми или калиевыми каналами для создания медленных и продолжительных ингибирующих реакций.
Активация рецепторов ГАМК-А вызывает быстрое повышение проводимости ионов хлора через клеточную мембрану, что делает нейрон неспособным повышать потенциал действия и ингибирует его. Кроме того, очень низкие концентрации ГАМК во внеклеточном пространстве могут постоянно активировать внесинаптические рецепторы ГАМК-А для создания постоянного или «тонического» ингибирующего состояния, в результате чего нейрон станет менее восприимчивым к возбуждающим стимулам.
Расстройства настроения
Взаимосвязь ГАМК-ергической системы с расстройствами настроения была рассмотрена еще в 1980-х годах: вальпроат-содержащие препараты показали эффективность в отношении аффективных расстройств, подавляя эпизоды мании.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6778456/
Исследование 2004 года сравнивало уровни ГАМК в мозге здоровых людей и людей, страдающих от депрессии. Вторая группа показала более низкие уровни ГАМК и более высокие уровни глутамата по сравнению с первой.
Те же результаты были повторно показаны в последующих нескольких исследованиях. Снижение уровней ГАМК могло доходить в среднем до 52%.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15237082/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17283286/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3711232/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10565505/
Предполагается, что это может быть связано со снижением глутаматдекарбоксилазы, фермента, катализирующего превращение глутамата в ГАМК. Это было подтверждено исследованием 2010 года, в котором у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) количество фермента было снижено в среднем на 34% по сравнению с контрольной группой.
Более того, те же исследователи наблюдали снижение плотности ГАМК-ергических нейронов у пациентов с депрессией в префронтальной коре. Что интересно, в среднем уровни глутаматдекарбоксилазы не отличались от здоровой группы в случае приёма первой антидепрессантов.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2857696/
Исследование 2011 года изучало изменения в кальций-связывающих белках в префронтальной коре, маркирующих разные субпопуляции ГАМК интернейронов у пациентов с БДР и БАР. Интересно, что пациенты с БДР демонстрировали снижение экспрессии нейропептида соматостатина (SST), а пациенты с БАР – снижение парвальбумина (PV), что предполагает различие в том, дефицит каких субпопуляций ГАМК интернейронов может иметься при этих двух заболеваниях. Часто в таких исследованиях соматостатин взаимоподменяется с кальбиндином для наблюдения и определения типа интернейронов, потому что они значительно колокализуются. При этом, парвальбумин-позитивные интернейроны в основном не демонстрируют изменений у пациентов с БДР. Таким образом, PV-позитивные интернейроны могут служить отличительным маркером между БАР и БДР, а SST – предположительным маркером изменений или расстройств настроения.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3388740/
Помимо снижения уровней гамма-аминомасляной кислоты, исследователи изучали ГАМК-А рецепторы. У людей с БДР или жертв суицида наблюдались изменения их экспрессии или аффинности.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19890631/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4851346/
Помимо ГАМК-А рецепторов, снижение ингибирования нейротрансмиссии ГАМК рецепторами типа Б так же может быть вовлечено в патогенез депрессивных расстройств.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19922906/
Тесную взаимосвязь ГАМК трансмиссии с депрессивными расстройствами можно объяснить тем, что длительный стресс является одним из основных провоцирующих БДР факторов среды. На моделях in vivo длительный стресс вызывает снижение числа ГАМК-ергических нейронов в различных областях мозга, активности глутаматдекарбоксилазы и других белков, регулирующих выброс ГАМК и захват ее нейронами.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27555539/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25331166/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5315548/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5565173/
Хронический стресс в целом вызывает атрофию многих областей мозга, вовлеченных в патогенез депрессии, таких как префронтальная кора, лимбические структуры и гиппокамп. Они перестают нормально функционировать как сеть. В исследованиях таких пациентов изменения в ГАМК системе обычно неразрывны от глутамата.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6450409/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12900317/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21689704/
Резкий стресс связан с повышением уровней глутамата в префронтальной коре и гиппокампе.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3645314/
Хронический стресс же, наоборот, обычно понижает уровни глутамата, глутамина и ГАМК в префронтальной коре грызунов.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3347761/
Наиболее убедительным свидетельством измененной трансмиссии глутамата в условиях длительного стресса служат морфологические исследования возбуждающих нейронов. Они показывают снижение длины дендритов и ветвления пирамидальных нейронов гиппокампа и префронтальной коры. Эти данные согласуются с гипотезой о том, что атрофия глутаматных нейронов способствует снижению объема корковых и лимбических структур, внося вклад в депрессивный патогенез.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5405628/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3753223/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4933289/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3592200/
Тем не менее, важно указать, что в некоторых наблюдениях эти снижения в объемах (или в большей мере – в пластичности) кратковременны или, что более важно, обратимы, например, после введения антидепрессантов в исследованиях на людях, как кетамин, или прекращения стресса на моделях in vivo.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23419546/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10894199/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8016970/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541881/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10560024/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28225578/
Общепризнанным является то, что как непредсказуемый, так и хронический стресс являются сильными ингибиторами нейрогенных процессов. Длительное воздействие умеренного стресса подавляет выживаемость новорожденных клеток. Происхождение этих сокращений пролиферации может быть различным, начиная, например, от апоптоза клеток-предшественников до остановки клеточного цикла. Однозначно то, что немаловажную роль в этих процессах играют глюкокортикоидные гормоны надпочечников. Введение глюкокортикоидов может вызывать атрофию дендритов, снижение числа синапсов и приводить к дефициту ГАМК-ергической трансмиссии. Но существуют примеры того, что даже после нормализации их уровней подавленный нейрогенез во взрослом возрасте сохранялся. Это говорит о том, что глюкокортикоиды могут участвовать в первоначальном подавлении пролиферации клеток, особенно в раннем возрасте, когда нейрогенез обильно протекает, но они не всегда необходимы для поддержания этого эффекта в дальнейшем.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3059694/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4677120/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3412149/
Причиной нарушенной ГАМК-ергической трансмиссии, приводящей к депрессивным расстройствам, может быть генетический полиморфизм. В 2009 году был опубликован большой анализ генной экспрессии, сравнивавший совершивших суицид людей (с БДР и без) с контрольной группой. Наибольшие изменения были выявлены для генов, связанных с глутаматергической и ГАМК-ергической трансмиссиями, конкретнее, с подтипами рецепторов ГАМК и глутамата. Экспрессия ГАМК-А рецепторов часто оказывается повышенной у жертв суицида с депрессией, что может быть компенсаторным механизмом от низких уровней ГАМК. А у жертв суицида, не имеющих истории депрессии, наблюдается сниженный уровень экспрессии рецептора ГАМК-А. Тем не менее, считается, что ассоциированные с подтипами ГАМК рецепторов генетические полиморфизмы вносят меньший вклад в расстройства настроения, чем средовые факторы и косвенные генетические триггеры.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2719799/
Эмоциональная стабильность на ранних этапах жизни оказывает глубокое влияние на физическое и психическое здоровье, а нестабильные отношения между родителями и детьми, а также насилие могут привести к поведенческим расстройствам и повышению смертности и заболеваемости от широкого спектра распространенных заболеваний в более позднем возрасте, вызванных химическим дисбалансом в мозге и гормональной дисрегуляцией, например, депрессии, вызванных измененной интерпретацией стимулов и внешних влияний, поведенческих и гормональных реакции на потенциально стрессовые ситуации. Мозг не только кодирует информацию и контролирует поведенческие реакции, но и структурно изменяется под воздействием этих переживаний. К примеру, показано, что материнская забота в первую неделю жизни влияет на экспрессию ГАМК-А рецептора. Воздействия окружающей среды, включая раннюю родительскую заботу, могут влиять на эпигенетические паттерны, как изменения в структуре хроматина или метилирование ДНК. Поскольку эпигенетическое программирование определяет экспрессию генов, эпигенетические изменения могут иметь те же последствия, что и генетические полиморфизмы. Однако в отличие от различий в генетических последовательностях, эпигенетические изменения потенциально обратимы, как и связанные с ними неврологические дисфункции.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3412149/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12953293/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15811498/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20053376/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12888776/
Тревожные расстройства
Другие не менее важные неврологические отклонения, берущие начало из нарушения регуляции эмоциональных ответов на различные жизненные стимулы, это тревожные расстройства. Между нарушениями ГАМК-ергической трансмиссии и тревожными расстройствами можно увидеть более очевидную и прямую связь, чем с расстройствами настроения, как депрессия.
Многие области мозга участвуют в распознавании и регуляции негативных эмоциональных стимулов и в генерации реакций на них, но, по-видимому, набор лимбических структур, в частности, миндалевидное тело (амигдала), играют решающую роль. Амигдала состоит из нескольких различных ядер, но в контексте тревожности особенно интересуют две группы ядер: базолатеральный комплекс амигдалы (БЛК) и центральное ядро (ЦЯ). БЛК получает входящую информацию о потенциально негативных эмоциональных сигналах от таламуса и сенсорной ассоциативной коры, активирует ЦЯ напрямую через возбуждающий глутаматергический путь, а также активирует ГАМК-ергические интернейроны, которые располагаются между БЛК и ЦЯ и оказывают ингибирующее влияние на последнее. ЦЯ является главным выходным путем из амигдалы. ГАМК-ергические нейроны проецируются из ЦЯ в гипоталамус и ствол мозга, активация которых приводит к соматическим проявлениям тревожности. Проекции в базальные ядра переднего мозга, могут быть вовлечены в дисфорию, связанную с тревожностью. Помимо роли миндалевидного тела в регуляции тревожности, важную роль, по-видимому, играют также области переднего мозга, такие как медиальная префронтальная кора (ПФК) и передняя поясная извилина, взаимодействующие с базолатеральным комплексом.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4303399/
В исследованиях электрическая стимуляция амигдалы вызывала чувство грусти, тревоги и страха.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16880223/
Исследования с использованием функциональной нейровизуализации показали измененную активацию амигдалы при тревожных расстройствах.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12724173/
Интересно, что пациенты со специфичными фобиями или социальной тревожностью чаще показывали гиперактивацию амигдалы, когда у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством чаще наблюдалась гипоактивация в участках поясной коры и префронтальной коры – структур, связанных с опытом и регуляцией эмоций. Специфичные для ПТСР эффекты предполагают механизм, который выходит за простое преувеличение страха.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3318959/
Пациенты с генерализованным тревожным расстройством тоже продемонстрировали недостаточную активность префронтальной коры.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21309113/
Введение в амигдалу животных агонистов ГАМК-А вызывало анксиолитический эффект, а антагонистов – напротив, анксиогенный.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8587908/
Деактивация экспрессии глутаматдекарбоксилазы приводила к отсутствию отклика на такие модулирующие ГАМК-А рецепторы анксиолитики, как бензодиазепины, а в исследованиях на людях введение бензодиазепинов снижало активацию амигдалы в ответ на негативные стимулы.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3565763/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21106607/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15753241/
Аллопрегнанолон
ГАМК-А рецептор состоит из 5 белков (подтипов), которые формируют цилиндрическую форму. Активация рецептора гамма-аминомасляной кислотой вызывает конформационное изменение в белковых субъединицах, приводящее к временному созданию поры вдоль оси цилиндра, через которую ионы хлора проходят с одной стороны мембраны на другую. Большинство рецепторов ГАМК-А рецептора в ЦНС состоят из двух α-субъединиц, двух β-субъединиц и одной γ-субъединицы. Субъединицы α придают рецептору чувствительность к ГАМК, а также определяют его фармакологическую специфичность по отношению к ряду аллостерических модуляторов, в частности, бензодиазепинам и тем, которые связываются с тем же участком. ГАМК связывается с сайтом связывания между субъединицами α и β. Поскольку на каждом рецепторе имеется две пары субъединиц α и β, с каждым рецептором могут связаться две молекулы ГАМК. Бензодиазепины и родственные им препараты связываются со специфичным для них сайтом между субъединицами α и γ, и их связывание увеличивает вероятность открытия канала в ответ на ГАМК. Благодаря такому механизму бензодиазепины усиливают ГАМК-ергическое торможение. Сродство бензодиазепинов к рецептору ГАМК-А определяется природой субъединицы α и γ, и поскольку рецепторы ГАМК-А в разных областях мозга имеют различную структуру субъединиц, их чувствительность к аллостерическим модуляторам различается. Сами субъединицы α могут быть гетерогенны (разнородны) и иметь разную экспрессию в различных областях мозга или клеточных структурах. Эта гетерогенность предполагает, что, что различные субъединицы α могут обеспечивать различные поведенческие функции и, таким образом, могут представлять собой мишени для определенных терапевтических воздействий. Много усилий было направлено на адаптацию селективности молекул, нацеленных на эти рецепторы, с целью разработки более эффективных лекарств или во избежание нежелательных побочных эффектов, таких как седация или зависимость. В этой связи было высказано предположение, например, что относительная специфичность к α1-содержащим рецепторам ГАМК-А снотворного препарата золпидем может объяснить его относительное отсутствие миорелаксантных эффектов. Эксперименты на животных с использованием целенаправленной делеции генов и введения точечных мутаций в гены рецепторов ГАМК-А показали, что рецепторы ГАМК-А, содержащие субъединицу α2, особенно важны для проявлений тревоги. Кроме того, α2-содержащие рецепторы ГАМК-А являются преобладающим подтипом рецепторов ГАМК-А в выше упоминаемом центральном ядре амигдалы.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4303399/
Появляется все больше доказательств того, что нейроактивные стероиды играют важную роль в качестве эндогенных модуляторов нейронных функций и поведенческих процессов, и что изменения их концентраций могут способствовать патофизиологии тревожных расстройств. Некоторые стероиды могут действовать как положительные аллостерические модуляторы рецептора ГАМК-А, а также напрямую активировать рецептор. Связываясь с сайтом между субъединицами α и β вблизи хлоридного канала, они активируют рецептор, позволяя ионам хлора проходить через пору, а связываясь с отдельным участком субъединицы α, они облегчают открытие канала в ответ на ГАМК.
Эти сайты для связывания могут распознаваться стероидами, секретируемыми надпочечниками (например, прегненолон), синтезируемыми локально в ЦНС или синтетическими молекулами. Вдобавок к этому, некоторые продуцируемые надпочечниками стероиды могут конвертироваться в нейроактивные производные внутри ЦНС. Именно этот вариант подходит для аллопрегнанолона.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19075729/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17108970/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11750861/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12510009/
Синтез нейростероидов регулируется стрессом. Так, в исследовании, изучавшем уровни нейростероидов в мозге крыс в ответ на кратковременный стресс, наблюдался их быстрый рост (вплоть до 20 крат).
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC51699/
Множество исследований, применявших модель длительного легкого стресса, показало снижение аллопрегнанолона в амигдале, префронтальной коре и гиппокампе. Исследователи предполагают этому объяснение в том, что снижается экспрессия мРНК в гиппокампе и миндалевидном теле нейростероидогенных ферментов, важных для биосинтеза аллопрегнанолона в мозге, таких как 3α-HSD, 3β-HSD и 5α-редуктаза.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7231971/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6152155/
Хоть эффект аллопрегнанолона показал анксиолитический эффект на многих животных моделей, результаты могут разниться в зависимости от пола и поставленных условий эксперимента. Исследования показывают, что есть различия как в базальной концентрации нейростероидов, так и в росте в ответ на стресс у самцов и самок.
Например, в эксперименте с социальной изоляцией самцы крыс показали более существенное падение аллопрегнанолона.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26868968/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6221110/
Исследователей интересовало, какие области мозга этот эффект опосредуют. Микроинфузия в амигдалу дала эффект в обоих стрессовых тестах, в префронтальную кору – в одном, а в гиппокамп – была неэффективна вовсе.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17762514/
Введение прогестерона крысам производило противотревожный эффект, и он не был отменен введением антагониста прогестероновых рецепторов. Зато анксиолитический эффект удалось подавить ингибитором фермента 5α-редуктазы, лимитирующей конверсию прогестерона в аллопрегнанолон.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7606242/
Забор цереброспинальной жидкости у пациентов с депрессией (хоть и с весьма малой выборкой) показал снижение уровня аллопрегнанолона в среднем на 60%.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC19726/
Значительную долю исследовательского интереса в отношении аллопрегнанолона занимают беременность и проблема постродовой депрессии. Повышение уровня прогестерона в плазме во время беременности вызывает повышение уровня аллопрегнанолона, который достигает наивысшей концентрации в крови в третьем триместре. После родов их уровни резко падают, и функция рецептора ГАМК-А может не адаптироваться к быстрому снижению уровня аллопрегнанолона в течение нескольких недель после родов.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6646409/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6370514/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30633900/
На уровни аллопрегнанолона может повлиять прием оральных контрацептивов. Так, в исследовании на крысах введение левоноргестрела снижало его уровень в разных областях мозга вплоть до 75%, изменяло экспрессию субъединиц ГАМК-А рецептора и вызывало тревожное поведение.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22634062/
Прием ингибиторов 5α-редуктазы может прямым образом влиять на уровни аллопрегнанолона, и этот эффект дозозависим. Исследований на людях с большой выборкой не так много, чтобы выстраивать четкие корреляции между приемом различных дозировок с уровнями нейростероидов или постулировать неизбежный вред, но, с другой стороны, исследования на животных демонстрируют истощение уровней аллопрегнанолона и ассоциированные с этим нейротоксические эффекты.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25961975/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19655698/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11911871/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486040/
Злоупотребление алкоголем оказывает избыточное влияние на нервную систему, в том числе на биосинтез нейростероидов. Если разовое употребление вызывает кратковременный подъем аллопрегнанолона, то хроническое - снижает, и эти изменения происходят на уровне эпигенетики, например, через метилирование участков ДНК, влияющих на ключевые ферменты биосинтез нейростероидов, а также затрагивают экспрессию субъединиц ГАМК-А рецептора.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9810076/
Аллопрегнанолон как терапевтическая мишень
Разрабатываются различные стратегии для коррекции ГАМК-ергической дисфункции на базе аллопрегнанолона. Так, для лечения постродовой депрессии FDA был одобрен препарат брексанолон – раствор аллопрегнанолона, вводимый внутривенно. В основе эффективности парентерального введения лежит способность аллопрегнанолона легко преодолевать гематоэнцефаллический барьер. РКИ показало клинически значимое снижение по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D). Антидепрессивный эффект наступал быстро и имел долговременный характер. Несмотря на хороший профиль безопасности, у небольшого процента пациентов брексанолон вызывает излишнюю седацию и требует коррекции дозировки или отмены терапии. Важна оценка начальной концентрации аллопрегнанолона до начала лечения.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541054/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28619476/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30177236/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31514247/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24776841/
Препараты класса антидепрессантов часто назначаются как для коррекции расстройств настроения, так и тревожных расстройств первой линией. Механизмы их антидепрессивного эффекта изучаются много десятилетий, но противотревожный эффект представляет на данный момент не меньший интерес. Анксиолитическое действие, предположительно, может быть реализовано через серотонинергические механизмы или модуляцию нейропластичности, но исследования также показали некоторый эффект на уровни аллопрегнанолона. Флуоксетин (в особенности), пароксетин, сертралин и другие антидепрессанты (преимущественно СИОЗС) показали способность поднимать уровень аллопрегнанолона в некоторых областях мозга, действуя как стимуляторы стероидогенеза и прямые активаторы 3α-HSD.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC38038/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC23979/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC149954/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12957330/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14751405/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25498416/
В последние годы особый интерес исследователей привлекает транслокаторный белок TSPO, находящийся на внешней стороне митохондриальной мембраны и осуществляющий транспорт холестерина внутрь митохондрии, стимулируя синтез стероидов в мозге и, соответственно, аллопрегнанолона. Исследования, моделирующие стрессовые условия, показали способность различных агонистов TSPO оказывать антидепрессивный и анксиолитический эффект, нормализуя уровень аллопрегнанолона в мозге животных.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27845056/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24763106/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5122851/
Препараты бензодиазепинового ряда, например, диазепам или мидазолам, могут оказывать дополнительный анксиолитический эффект именно благодаря агонизму TSPO, помимо воздействия на ГАМК-А рецептор.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26455280/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35228700/
Этифоксин – препарат, модулирующий ГАМК-ергическую трансмиссию через несколько путей. Во-первых, он является аллостерическим модулятором ГАМК-А рецептора, связывающимся с β субъединицей рецептора, в отличие от бензодиазепинов, эффект которых зависит от α и γ субъединиц. Во-вторых, он является лигандом TSPO и стимулятором стероидогенеза, соответственно. Но интересно то, что белок TSPO не требуется для стероидогенного эффекта этифоксина, так как он не подавлялся при добавлении антагониста TSPO, и выработка нейростероидов под действием этифоксина может происходить независимо от мембранных рецепторов. На самом деле, роль TSPO в качестве лимитирующего звена в биосинтезе нейростероидов давно поставлена под сомнение. Также, по-видимому, в анксиолитический эффект этифоксина вовлечены серотонинергические механизмы, в частности влияние на 5-HT(2A) рецептор. Обширная литература, посвященная ГАМК и серотонину, позволяет предположить, что они могут высвобождаться одновременно и действовать как котрансмиттеры в некоторых областях ЦНС, а перекрестная связь между этими двумя нейротрансмиттерами может быть важным процессом модуляции нейронной активности.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6615018/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4364751/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006646/
Ряд клинических исследований показал сравнимую с буспироном, лоразепамом, алпразоламом противотревожную эффективность этифоксина и хорошую переносимость, превосходящую препараты бензодиазепинового ряда, в том числе меньшую седацию и ухудшение когнитивных способностей (или его отсутствие).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9949940/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16625522/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4311065/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11468032/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30135030/
SAGE-217 (зуранолон) – препарат, созданный на основе молекулы аллопрегнанолона, но обладающий оральной биодоступностью в отличие от брексанолона. Он был одобрен FDA в 2023 году для терапии послеродовой депрессии. Анализ 7 исследований, включивший 1662 испытуемых, показал его эффективность для лечения большого депрессивного расстройства.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37557991/
Заключение
Аллопрегнанолон является многообещающим кандидатом в качестве терапевтической мишени. Некоторые препараты на его основе уже показали эффективность в коррекции расстройств настроения и тревожности, имея превосходящие характеристики переносимости или частоты побочных эффектов, чем имеющиеся альтернативы. Несмотря на обширный фундамент знаний в области нейробиологии, многие аспекты биосинтеза и механизмов нейростероидов на данный момент требуют более глубокого изучения и понимания, что откроет возможности для дальнейшей разработки более эффективных интервенций в области психиатрии и неврологии.
