- Сообщения
- 37
- Реакции
- 130
t.me/NR3C4
Вот мы и на завершающей стадии нашего цикла постов "ААС изнутри". В девятой статье серии поговорим о дигидроболденоне, ака ДГБ, ака 1-Тестостерон.
О том к какому классу относится это соединение по сей день ведутся активные споры. Одни отчаянно заявляют, что он относится к дериватам ДГТ, кто-то говорит о его отношении к дериватам тестостерона. Потому оставим диспуты об этом веселом и изрядно надоевшем вопросе в обсуждении к этому посту.
Предыдущие статьи цикла:
Интересно, что 1-тестостерон метаболизируется преимущественно в дигидротестостерон , несмотря на то, что он не поддается 5α-восстановлению, и является особенно гепатотоксичным – что необычно для инъекционного ААС – как напрямую, с данными об увеличении размера печени в исследованиях на животных, так и косвенно, поскольку для удержания 1-тестостерона в растворе производители и химики обычно используют промышленные растворители, такие как гваякол, опасное химическое вещество и вероятный канцероген. Однако это не значит, что наши любимые дилеры обязательно его используют
, тем не менее, вещество изрядно болючее, причем эфир неважен, ципионат или ацетат (а он поставляется на рынок обычно лишь в этих форматах).
Автор поста вспоминает, что пару лет назад, широко появившись на рынке, его сравнивали с примой как слабый андроген, который обладает высокой анаболической активностью. Затем же юзеры его распробовали, больше брендов стали его реализовывать и настроения поменялись уже в сторону сравнения с треном. Как оно есть на самом деле и с чем его сравнивать пусть каждый решает сам.
Рисунок 1: Чувствительный ЖХ-МС для эстрона (E1) показывает замечательное значение 1960,0 пг/мл для эстрона (E1) у человека, использующего дозы до 700 мг 1-тестостерона в/м в неделю при постоянных 100 мг тестостерона в/м в неделю
Структурно схожий ДГТ является известным, хотя и слабым, ингибитором 17β-ГСД1. Рисунок 2. Чтобы андрогены ДГТ или тестостерон (Т) стали хорошим лигандом для этого фермента, они должны более точно имитировать плоскую форму А-кольца E2 и обеспечивать большое гидрофобное ядро. 1-Тестостерон соответствует обоим требованиям, отличаясь от ДГТ двойной связью C-1,2, что придает ему более эстрогеноподобное А-кольцо, а от тестостерона — большим гидрофобным 5α-андростеновым скелетом. Такие 5α-андростены обладают в 173 раза большим сродством к АР, чем их β-ориентированные аналоги, например, ДГТ имеет повышенную плоскостность и менее объемен по сравнению с Т, чтобы поместиться в гидрофобную полость сайта связывания на АР.
Рисунок 2: Связывание ДГТ с 17β-ГСД1: (A) – (E) данные 3D-кристаллизации и докинга комплекса ДГТ/17β-ГСД1
Фермент 17β-ГСД1 в высокой степени экспрессируется в жировой ткани и простате у мужчин. Его функция заключается в катализе восстановления слабого эстрогена E1 до сильного эстрогена E2, и его экспрессия положительно коррелирует с активацией E1 и уровнями E2. Ингибирование 17β-ГСД1 снижает уровень E2, хотя для полного подавления (до 0,00 пг/мл) потребовалось бы также ингибирование ароматазы и сульфатазы.
17β-ГСД1 катализирует последний этап в биосинтезе активных эстрогенов (E2 и 5-андростен-3β,17β-диол), в то время как E1 является его основным субстратом, фермент имеет некоторую активность и в отношении неэстрогенных субстратов. ДГТ является некогнатным субстратом для 17β-ГСД1 и связывается с ним аналогично E2, в схожей ориентации, но с некоторыми различиями для размещения дополнительного объема (например, C-19 метильной группы). Комплекс (17β-ГСД1-ДГТ) имеет четко определенные сайты связывания стероидов, и известное значение Km для ДГТ в 17 раз выше, чем для E2 (поэтому требуется больше ДГТ для насыщения фермента), а удельная активность в 26 раз ниже.
В заключение, 1-тестостерон, если он и является ингибитором 17β-ГСД1, то слабым – определенно не с достаточной специфичностью, чтобы быть пригодным для клинического использования при лечении рака молочной железы. Хотя цитируемая здесь литература предполагает, что C19 андрогены не являются высокоактивными и селективными ингибиторами 17β-ГСД1 – чтобы обеспечить хорошее связывание и высокую скорость реакции – андрогены являются активными лигандами для этого фермента. Чтобы максимизировать связывание, ингибитор, разработанный для специфичности к 17β-ГСД1, должен имитировать плоскую форму А-кольца E2 и сохранять большое гидрофобное ядро, способное взаимодействовать с сайтом связывания стероидов фермента. Более эстрогеноподобное А-кольцо и большой гидрофобный 5α-андростеновый скелет 1-тестостерона соответствуют этим требованиям, что делает его одним из C19 андрогенов, который теоретически является более мощным ингибитором 17β-ГСД1, чем ДГТ.
Нередко, результаты анализов крови демонстрируют повышение С-реактивного белка (СРБ), отражающее воспаление, при использовании распространенных инъекционных препаратов 1-тестостерона. Его трудно удерживать в растворе, поэтому продукт часто «выпадает в осадок», и он известен тем, что вызывает сильную боль после инъекции.
Заключение
Дигидроболденон определенно хороший препарат для наращивания сухой мышечной массы, но является довольно специфичным, учитывая весьма невеликую распростраенность, спорность эффектов и потенциального профита. Чем-то это его роднит с MENT, который мы уже упоминали в нашем цикле. Впрочем есть любители, которым он изрядно заходит. Каждому свое. Спасибо за внимание!
Пост основан на статье с сайта thinksteroids.com.
Литература:
[1] Fragkaki, A. G., Angelis, Y. S., Tsantili-Kakoulidou, A., Koupparis, M., & Georgakopoulos, C. (2009). Schemes of metabolic patterns of anabolic androgenic steroids for the estimation of metabolites of designer steroids in human urine. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 115(1-2), 44–61. doi:10.1016/j.jsbmb.2009.02.016
[2] Bond, Peter. “Re: 1-Test & its surprising metabolic fate.” Received by Cormac Mannion (Type-IIx). 2 April 2022.
[3] He, W., Gauri, M., Li, T., Wang, R., & Lin, S.-X. (2016). Current knowledge of the multifunctional 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (HSD17B1). Gene, 588(1), 54–61. doi:10.1016/j.gene.2016.04.031
[4] Liao, S., Hung, S. C., Tymoczko, J. L., & Liang, T. (1976). Active Forms and Biodynamics of the Androgen-Receptor in Various Target Tissues. Steroid Hormone Action and Cancer, 139–151. doi:10.1007/978-1-4684-2601-4_12
[5] Thomas MP, Potter BV. The structural biology of oestrogen metabolism. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;137:27-49. doi:10.1016/j.jsbmb.2012.12.014
[6] Lin, S. X., Han, Q., Azzi, A., Zhu, D.-W., Gongloff, A., & Campbell, R. L. (1999). 3D-structure of human estrogenic 17β-HSD1: binding with various steroids. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 69(1-6), 425–429. doi:10.1016/s0960-0760(99)00062-x
[7] Friedel, A., Geyer, H., Kamber, M., Laudenbach-Leschowsky, U., Schänzer, W., Thevis, M., … Diel, P. (2006). 17β-Hydroxy-5alpha-androst-1-en-3-one (1-testosterone) is a potent androgen with anabolic properties. Toxicology Letters, 165(2), 149–155. doi:10.1016/j.toxlet.2006.03.001
[8] Reagan-Shaw, S., Nihal, M., & Ahmad, N. (2008). Dose translation from animal to human studies revisited. The FASEB Journal, 22(3), 659–661. doi:10.1096/fj.07-9574lsf
[9] DrugBank 6.0: the DrugBank Knowledgebase for 2024. “Guaiacol, Record: DB11359” DrugBank, https://www.drugbank.ca/drugs/DB11359. Accessed 14 November 2024.
[10] IARC. Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Geneva: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, 1972-PRESENT. (Multivolume work). [link redacted], p. S7 177 (1987).
[11] ECHA. Notified classification and labelling acording to CLP criteria.5α-Androst-1-en-17β-ol-3-one (EC: 636-242-4), https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/cl-inventory-database/-/discli/details/168879. Accessed 14 November 2024.
Вот мы и на завершающей стадии нашего цикла постов "ААС изнутри". В девятой статье серии поговорим о дигидроболденоне, ака ДГБ, ака 1-Тестостерон.
О том к какому классу относится это соединение по сей день ведутся активные споры. Одни отчаянно заявляют, что он относится к дериватам ДГТ, кто-то говорит о его отношении к дериватам тестостерона. Потому оставим диспуты об этом веселом и изрядно надоевшем вопросе в обсуждении к этому посту.
Предыдущие статьи цикла:
Тренболон изнутри: уникальные особенности и подробности про препарат для бычков
Станазолол изнутри: препарат, делающий вас "деревянным"
Халотест изнутри: самый сильный оральный стероид
Трестолон (MENT) изнутри: самый сильный прогестин из доступных на рынке?
Тестостерон изнутри: "отец" всех стероидов
Нандролон изнутри: самый изученный экзогенный анаболический стероид
Оксандролон изнутри: "легкий стероид" скрывающий большую силу
Супердрол изнутри: высокоанаболический дизайнерский стероид
Интересно, что 1-тестостерон метаболизируется преимущественно в дигидротестостерон , несмотря на то, что он не поддается 5α-восстановлению, и является особенно гепатотоксичным – что необычно для инъекционного ААС – как напрямую, с данными об увеличении размера печени в исследованиях на животных, так и косвенно, поскольку для удержания 1-тестостерона в растворе производители и химики обычно используют промышленные растворители, такие как гваякол, опасное химическое вещество и вероятный канцероген. Однако это не значит, что наши любимые дилеры обязательно его используют
, тем не менее, вещество изрядно болючее, причем эфир неважен, ципионат или ацетат (а он поставляется на рынок обычно лишь в этих форматах).Автор поста вспоминает, что пару лет назад, широко появившись на рынке, его сравнивали с примой как слабый андроген, который обладает высокой анаболической активностью. Затем же юзеры его распробовали, больше брендов стали его реализовывать и настроения поменялись уже в сторону сравнения с треном. Как оно есть на самом деле и с чем его сравнивать пусть каждый решает сам.
Метаболизм в дигидротестостерон через путь, независимый от 5α-редуктазы
1-Тестостерон продуцирует в качестве метаболитов в моче:- 5α-дигидротестостерон (ДГТ)
- 5α-андрост-1-ен-3α,17β-диол
- 5α-андрост-1-ен-3,17-дион
- 5α-андрост-1-ен-3α-ол-17-он
- 1-эпитестостерон
Рисунок 1: Чувствительный ЖХ-МС для эстрона (E1) показывает замечательное значение 1960,0 пг/мл для эстрона (E1) у человека, использующего дозы до 700 мг 1-тестостерона в/м в неделю при постоянных 100 мг тестостерона в/м в неделю
Потенциальный ингибитор 17β-ГСД1
Ингибиторы 17β-ГСД1 повышают уровень ДГТ и эстрона (E1) и снижают уровень эстрадиола (E2)
Это рабочая гипотеза автора, что 1-тестостерон может действовать как ингибитор 17β-ГСД1, тем самым повышая уровень ДГТ и E1 и снижая уровень E2.Структурно схожий ДГТ является известным, хотя и слабым, ингибитором 17β-ГСД1. Рисунок 2. Чтобы андрогены ДГТ или тестостерон (Т) стали хорошим лигандом для этого фермента, они должны более точно имитировать плоскую форму А-кольца E2 и обеспечивать большое гидрофобное ядро. 1-Тестостерон соответствует обоим требованиям, отличаясь от ДГТ двойной связью C-1,2, что придает ему более эстрогеноподобное А-кольцо, а от тестостерона — большим гидрофобным 5α-андростеновым скелетом. Такие 5α-андростены обладают в 173 раза большим сродством к АР, чем их β-ориентированные аналоги, например, ДГТ имеет повышенную плоскостность и менее объемен по сравнению с Т, чтобы поместиться в гидрофобную полость сайта связывания на АР.
Рисунок 2: Связывание ДГТ с 17β-ГСД1: (A) – (E) данные 3D-кристаллизации и докинга комплекса ДГТ/17β-ГСД1
Фермент 17β-ГСД1 в высокой степени экспрессируется в жировой ткани и простате у мужчин. Его функция заключается в катализе восстановления слабого эстрогена E1 до сильного эстрогена E2, и его экспрессия положительно коррелирует с активацией E1 и уровнями E2. Ингибирование 17β-ГСД1 снижает уровень E2, хотя для полного подавления (до 0,00 пг/мл) потребовалось бы также ингибирование ароматазы и сульфатазы.
17β-ГСД1 катализирует последний этап в биосинтезе активных эстрогенов (E2 и 5-андростен-3β,17β-диол), в то время как E1 является его основным субстратом, фермент имеет некоторую активность и в отношении неэстрогенных субстратов. ДГТ является некогнатным субстратом для 17β-ГСД1 и связывается с ним аналогично E2, в схожей ориентации, но с некоторыми различиями для размещения дополнительного объема (например, C-19 метильной группы). Комплекс (17β-ГСД1-ДГТ) имеет четко определенные сайты связывания стероидов, и известное значение Km для ДГТ в 17 раз выше, чем для E2 (поэтому требуется больше ДГТ для насыщения фермента), а удельная активность в 26 раз ниже.
В заключение, 1-тестостерон, если он и является ингибитором 17β-ГСД1, то слабым – определенно не с достаточной специфичностью, чтобы быть пригодным для клинического использования при лечении рака молочной железы. Хотя цитируемая здесь литература предполагает, что C19 андрогены не являются высокоактивными и селективными ингибиторами 17β-ГСД1 – чтобы обеспечить хорошее связывание и высокую скорость реакции – андрогены являются активными лигандами для этого фермента. Чтобы максимизировать связывание, ингибитор, разработанный для специфичности к 17β-ГСД1, должен имитировать плоскую форму А-кольца E2 и сохранять большое гидрофобное ядро, способное взаимодействовать с сайтом связывания стероидов фермента. Более эстрогеноподобное А-кольцо и большой гидрофобный 5α-андростеновый скелет 1-тестостерона соответствуют этим требованиям, что делает его одним из C19 андрогенов, который теоретически является более мощным ингибитором 17β-ГСД1, чем ДГТ.
Гепатотоксичность
В одном исследовании на грызунах парентеральная (внутримышечная) инъекция 1-тестостерона была связана с ростом печени, что указывает на повышенный риск для печени со стороны самого 1-тестостерона. Экстраполируя от использованной дозы 1 мг/кг массы тела (грызун) в течение 12 дней с применением множителя человеческой эквивалентности, эквивалентная доза для человека в исследовании составляет 112 мг в неделю для мужчины весом 100 кг (220 фунтов).Нередко, результаты анализов крови демонстрируют повышение С-реактивного белка (СРБ), отражающее воспаление, при использовании распространенных инъекционных препаратов 1-тестостерона. Его трудно удерживать в растворе, поэтому продукт часто «выпадает в осадок», и он известен тем, что вызывает сильную боль после инъекции.
Заключение
Дигидроболденон определенно хороший препарат для наращивания сухой мышечной массы, но является довольно специфичным, учитывая весьма невеликую распростраенность, спорность эффектов и потенциального профита. Чем-то это его роднит с MENT, который мы уже упоминали в нашем цикле. Впрочем есть любители, которым он изрядно заходит. Каждому свое. Спасибо за внимание!
Пост основан на статье с сайта thinksteroids.com.
Литература:
[1] Fragkaki, A. G., Angelis, Y. S., Tsantili-Kakoulidou, A., Koupparis, M., & Georgakopoulos, C. (2009). Schemes of metabolic patterns of anabolic androgenic steroids for the estimation of metabolites of designer steroids in human urine. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 115(1-2), 44–61. doi:10.1016/j.jsbmb.2009.02.016
[2] Bond, Peter. “Re: 1-Test & its surprising metabolic fate.” Received by Cormac Mannion (Type-IIx). 2 April 2022.
[3] He, W., Gauri, M., Li, T., Wang, R., & Lin, S.-X. (2016). Current knowledge of the multifunctional 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (HSD17B1). Gene, 588(1), 54–61. doi:10.1016/j.gene.2016.04.031
[4] Liao, S., Hung, S. C., Tymoczko, J. L., & Liang, T. (1976). Active Forms and Biodynamics of the Androgen-Receptor in Various Target Tissues. Steroid Hormone Action and Cancer, 139–151. doi:10.1007/978-1-4684-2601-4_12
[5] Thomas MP, Potter BV. The structural biology of oestrogen metabolism. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;137:27-49. doi:10.1016/j.jsbmb.2012.12.014
[6] Lin, S. X., Han, Q., Azzi, A., Zhu, D.-W., Gongloff, A., & Campbell, R. L. (1999). 3D-structure of human estrogenic 17β-HSD1: binding with various steroids. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 69(1-6), 425–429. doi:10.1016/s0960-0760(99)00062-x
[7] Friedel, A., Geyer, H., Kamber, M., Laudenbach-Leschowsky, U., Schänzer, W., Thevis, M., … Diel, P. (2006). 17β-Hydroxy-5alpha-androst-1-en-3-one (1-testosterone) is a potent androgen with anabolic properties. Toxicology Letters, 165(2), 149–155. doi:10.1016/j.toxlet.2006.03.001
[8] Reagan-Shaw, S., Nihal, M., & Ahmad, N. (2008). Dose translation from animal to human studies revisited. The FASEB Journal, 22(3), 659–661. doi:10.1096/fj.07-9574lsf
[9] DrugBank 6.0: the DrugBank Knowledgebase for 2024. “Guaiacol, Record: DB11359” DrugBank, https://www.drugbank.ca/drugs/DB11359. Accessed 14 November 2024.
[10] IARC. Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Geneva: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, 1972-PRESENT. (Multivolume work). [link redacted], p. S7 177 (1987).
[11] ECHA. Notified classification and labelling acording to CLP criteria.5α-Androst-1-en-17β-ol-3-one (EC: 636-242-4), https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/cl-inventory-database/-/discli/details/168879. Accessed 14 November 2024.
