Фармакология GW0742 ( GW610742 ) - Рассматриваем и разбираем под лупой.

Важный дисклеймер перед началом.​

Анаболические препараты могут применяться только по назначению врача и противопоказаны детям. Представленная информация не призывает к применению или распространению сильнодействующих веществ и нацелена исключительно на снижение риска осложнений и побочных эффектов, информация, представленная на форуме, не является медицинской консультацией и должна использоваться исключительно в информационных и образовательных целях. ​

GW0742 ( GW610742 ) - Рассматриваем и разбираем под лупой.​

---

Перед началом.
Ключи текста:

• - Информация для понимания контекста высказываний.
• - Не критично важная информация для общего развития.
• - Объяснение терминологии, либо более углублённое понимание процесса.
• - - Указатели глав.
• - Дополнительный стилистический указатель на "Исследование".

Цель статьи: Попробовать разобраться в том, что такое GW0742 используя исследования и все возможные и публично доступные знания о препарате, опять же попробуем собрать свежие исследования, если такое возможно.
Оглавление:

• Что такое GW0742 ?
• Исследования GW0742 .
• Выводы о эффектах GW0742 .

Для переключения между главами можно использовать CTRL + F (поиск по странице).

---

- Что такое GW0742 ?​

GW0742 (также известный как GW610742) является агонистом PPARδ/β, который был изучен для использования в качестве лекарства компанией GlaxoSmithKline.

Он является смешанным агонистом-антагонистом PPAR-B в зависимости от его дозировки. У него слабая активность по отношению к многим ядерным рецепторам. Он антагонистичен по отношению к андрогенным рецепторам и VDR. Моделирование in silico предполагает, что у него есть эффекты на рецепторы щитовидного гормона.

Давайте попробуем разобраться в этом, чтобы показывать всем какие Мы вумные.

Является агонистом PPARδ/β:

• Агонист — это вещество, которое может связываться с рецептором и активировать его, чтобы вызвать ответ организма.
• PPARδ/β — это члены семейства пероксисомных пролифератор-активированных рецепторов (PPAR), которые играют важную роль в метаболизме жиров, развитии и различных других функциях. Таким образом, если GW0742 является агонистом PPARδ/β, это означает, что он может активировать эти рецепторы, связываясь с ними.

Агонистом-антагонистом PPAR-B в зависимости от его дозировки:

• Агонист-антагонист — это вещество, которое может действовать как агонист (активатор) или антагонист (блокатор) для определенного рецептора в зависимости от условий. В данном контексте это означает, что в разных дозах GW0742 может либо активировать, либо блокировать PPAR-B.

Он антагонистичен по отношению к андрогенным рецепторам и VDR:

• Андрогенные рецепторы — это рецепторы, реагирующие на мужские гормоны, такие как тестостерон.
• VDR — это рецептор витамина D. Таким образом, это означает, что GW0742 может блокировать активность и андрогенных рецепторов, и рецепторов витамина D.

Моделирование in silico предполагает, что у него есть эффекты на рецепторы щитовидного гормона:

• "In silico" — это термин, используемый для описания экспериментов, проведенных на компьютере или через компьютерное моделирование.
• Рецепторы щитовидного гормона — это рецепторы, которые реагируют на гормоны щитовидной железы. Следовательно, исследование на компьютере показало, что GW0742 может воздействовать на рецепторы щитовидного гормона.

Так-же есть информация, что GW0742 оказал свою способность улучшать экспериментально индуцированный панкреатит у мышей. Кроме того, он предотвращает гипертонию у мышей с диетическим ожирением, был изучен в качестве потенциального противодиабетического препарата, и имеет противовоспалительные эффекты.

На этой ноте попробуем найти более конкретную информацию.​

---

​

- Исследования GW0742.​

Исследование "GW0742 activates miR‐17‐5p and inhibits TXNIP/NLRP3‐mediated inflammation after hypoxic‐ischaemic injury in rats and in PC12 cells" ( 2020 год ):

• После гипоксии-ишемии уровни TXNIP, NLRP3, клевленного каспаза-1 и интерлейкина-1β увеличивались, что указывает на активацию инфламмасомы.
• Лечение GW0742 значительно уменьшило число активированных противовоспалительных микроглий в ипсилатеральном полушарии после гипоксии-ишемии.
• GW0742 снижал экспрессию TXNIP, NLRP3, IL-6 и TNF-α. Эффекты GW0742 были противодействованы антагонистом PPAR-β/δ GSK3787, ингибитором miR-17-5p или активацией TXNIP CRISPR.
• Активация PPAR-β/δ при помощи GW0742 активировала экспрессию miR-17-5p в клетках PC12, что способствовало увеличению жизнеспособности клеток после OGD. Это также сопровождалось снижением экспрессии TXNIP и уменьшением секреции IL-1β и TNF-α.

Что же нам это дает ? GW0742 может служить перспективной нейротерапевтической стратегией для лечения пациентов с гипоксией-ишемией, благодаря его способности модулировать нейроинфляммацию через путь PPAR-β/δ и miR-17-5p.

Исследование "GW0742 activates peroxisome proliferator-activated receptor δ to reduce free radicals and alleviate cardiac hypertrophy induced by hyperglycemia in cultured H9c2 cells" ( 2018 год ):

• GW0742 ингибировал кардиомегалию в клетках H9c2.
• GW0742 снижал уровни клеточного кальция и гипертрофических сигналов, таких как кальнеурин и ядерный фактор активированных Т-клеток. Это соответствует уменьшению уровней mRNA биомаркеров, таких как мозговые/типа-B натрийуретические пептиды и β-миозиновая тяжелая цепь.
• Эффекты GW0742 ингибировались в зависимости от дозы при использовании GSK0660, что указывает на активацию PPARδ с помощью GW0742 для снижения кардиомегалии.
• GW0742 также снижал уровни свободных радикалов, производимых при гипергликемии, что позже отменялось GSK0660. GW0742 стимулировал экспрессию тиоредоксина, антиоксидантного фермента.
• Прямое подавление реактивных форм кислорода с помощью GW0742 также было определено в клетках H9c2, стимулированных окисляющим агентом бромат калия.

Выводы у нас опять же довольно интересные, агонисты PPARδ могут ингибировать свободные радикалы, что приводит к снижению клеточного кальция и уменьшению гипертрофического сигналинга, что, в свою очередь, снижает риск кардиомегалии в клетках H9c2. Таким образом, активация PPARδ может быть использована для разработки средств лечения кардиомегалии.

Исследование "Development of PPAR-agonist GW0742 as antidiabetic drug: study in animals" ( 2015 год ):

• GW0742 снижал уровень HOMA-IR (показатель резистентности к инсулину) у диабетических крыс, которым давали фруктозо-богатую диету.
• Улучшение IR с помощью GW0742 было характеризовано у диабетических крыс с использованием гиперинсулинемической еугликемической зажимающей процедуры.
• Было также отмечено, что GW0742 увеличивает чувствительность к инсулину у этих диабетических крыс.
• Кроме того, GW0742 снижал гипергликемию у крыс с диабетом 1-го типа (T1DM), у которых отсутствует инсулин.
• Анализ с использованием Western blot показал, что GW0742 компенсировал снижение экспрессии белка GLUT4 и значительно уменьшил уровень PEPCK в печени.

И так...GW0742 способен улучшить глюкозный гомеостаз у диабетических крыс путем активации PPAR-δ. Таким образом, PPAR-δ является хорошей целью для разработки антидиабетических препаратов в будущем.


Перед следующий исследований небольшой эскурс.

Астроциты играют ключевую роль в обеспечении энергии для нейронов. В нейродегенеративных заболеваниях, в частности в болезни Альцгеймера (AD), возрастает потребность в биоэнергетике, и энергия часто получается из окисления жирных кислот, ну а теперь к исследованию ?

Исследование "PPARβ/δ-agonist GW0742 ameliorates dysfunction in fatty acid oxidation in PSEN1ΔE9 astrocytes" ( 2018 год ):

• Выявлено снижение способности к окислению жирных кислот у астроцитов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов с AD.
• Это нарушение было скорректировано при обработке синтетическим агонистом PPARβ/δ, GW0742. Он регулирует ряд генов, контролирующих клеточный метаболизм.
• GW0742 стимулировал экспрессию CPT1a, гена, кодирующего ограничивающий фермент окисления жирных кислот.
• Лечение мыши-модели AD (APP/PS1-мыши) с помощью GW0742 увеличивало экспрессию Cpt1a и одновременно устраняло нарушения памяти в тесте страхового условирования.
• Несмотря на то, что мыши, обработанные GW0742, не показали изменений в астроцитном глиальном белке или снижения нагрузки бета-амилоида, лечение GW0742 увеличивало нейрогенез в гиппокампе и стимулировало нейронную дифференциацию прогениторных клеток.
• Кроме того, GW0742 предотвращал нарушения долгосрочной потенциации в гиппокампальных срезах, вызванные Aβ.

И вот что, агонизм PPARβ/δ, осуществляемый GW0742, снижает дефициты, связанные с AD, путем усиления окисления жирных кислот в астроцитах и улучшает память в трансгенной мышиной модели AD.


Исследование "The PPARδ agonist GW0742 restores neuroimmune function by regulating Tim-3 and Th17/Treg-related signaling in the BTBR autistic mouse model" ( 2018 год ):

• Лечение GW0742 значительно снижало повторяющееся поведение и термальную чувствительность у мышей BTBR.
• GW0742 уменьшил экспрессию воспалительных маркеров, таких как IL-17A, RORγT, Stat3, TIM-3 и IFN-γ, в то время как он увеличивал экспрессию противовоспалительных маркеров, таких как IL-10/Foxp3, как в мозгу, так и в периферии у мышей BTBR.

Это исследование предполагает, что GW0742 корректирует нейроповеденческие нарушения у мышей BTBR, что согласуется с модуляцией многих сигнальных путей. Следовательно, GW0742 может иметь потенциальные противовоспалительные и нейропротективные свойства, что делает его интересным для дальнейшего изучения в контексте лечения или предотвращения ASD и схожих нейродегенеративных состояний.

Исследование "Chronic peroxisome proliferator-activated receptorβ/δ agonist GW0742 prevents hypertension, vascular inflammatory and oxidative status, and endothelial dysfunction in diet-induced obesity" ( 2015 год ):

• Прием GW0742 у мышей на диете с высоким содержанием жиров предотвращал набор веса, гипертрофию сердца и почек, а также накопление жира.
• GW0742 снижал уровни глюкозы в крови на голодный желудок, уровни глюкозы после теста на толерантность к глюкозе, уровни инсулинорезистентности и триглицеридов, которые были повышены у мышей на диете с высоким содержанием жиров.
• Агонист увеличивал уровень HDL в крови у мышей на диете с высоким содержанием жиров и восстанавливал уровни фактора некроза опухоли-α и адипонектина в жире.
• GW0742 предотвращал нарушенную вазодилатацию, зависимую от оксида азота, вызванное ацетилхолином в аортальных кольцах у мышей на жирной диете.
• GW0742 также воздействовал на различные биохимические и молекулярные пути, связанные с оксидативным стрессом и воспалением в аорте.

Выводы из этого довольно просты, активация PPARβ/δ предотвращает развитие ожирения и оказывает защитное действие против гипертонии и ранних проявлений атеросклероза, таких как эндотелиальная дисфункция и воспалительные/оксидативные изменения в сосудах у мышей, питающихся диетой с высоким содержанием жиров. Следовательно, GW0742 может представлять интерес в качестве потенциального средства для профилактики или лечения ожирения и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.

---

- Выводы о эффектах GW0742.​

Положительные эффекты GW0742:

1. Антидиабетическое действие: GW0742 улучшает глюкозный гомеостаз у диабетических крыс через активацию PPAR-δ, что указывает на потенциальное применение в разработке антидиабетических препаратов.
2. Улучшение функции астроцитов в Альцгеймере: GW0742 улучшает нарушенное окисление жирных кислот в астроцитах, что может быть полезно для лечения невродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
3. Противовоспалительное действие в модели аутизма: GW0742 корректирует нейроповеденческие нарушения у мышей модели аутизма, что связано с модуляцией множества сигнальных путей, приводящих к снижению воспаления.
4. Противовоспалительное и антиоксидантное действие в модели ожирения: GW0742 предотвращает развитие гипертонии, сосудистого воспаления и окислительного стресса, а также улучшает эндотелиальную функцию у мышей на диете с высоким содержанием жиров.

Негативные эффекты GW0742:

1. Временное повышение артериального давления: Известно, что агонисты PPARδ, такие как GW0742, могут влиять на регуляцию артериального давления, и некоторые индивиды могут испытывать временное повышение артериального давления во время применения этого соединения.
2. Более высокий риск рака: Этот аспект GW0742, часто упоминается из-за его сходства с другим соединением, GW501516 (кардарин). GW501516 был прекращен в качестве фармацевтического препарата компанией GlaxoSmithKline в 2007 году после испытаний на животных, которые выявили быстрое развитие рака в нескольких органах при дозировке 3 мг/кг/день как у мышей, так и у крыс. Учитывая структурное и функциональное сходство между GW0742 и GW501516, были высказаны опасения, что GW0742 также может представлять риск рака. Однако точных данных о канцерогенности GW0742 в открытом доступе нет, а реальный риск остается неопределенным.

Спасибо за прочтения данного "Труда" о GW0742 и их эффектах, надеюсь Вам было интересно.
Если у Вас появляются какие-то вопросы, не стесняйтесь вступать в дисскуссию.

​

Click to read more...

 

Хорошая статья,спасибо!

 

Ник, Благодарю за прочтение ^^

 

Важный дисклеймер перед началом.


Посмотреть вложение 21015

GW0742 ( GW610742 ) - Рассматриваем и разбираем под лупой.​

---

Перед началом.
Ключи текста:

• - Информация для понимания контекста высказываний.
• - Не критично важная информация для общего развития.
• - Объяснение терминологии, либо более углублённое понимание процесса.
• - - Указатели глав.
• - Дополнительный стилистический указатель на "Исследование".

Цель статьи: Попробовать разобраться в том, что такое GW0724 используя исследования и все возможные и публично доступные знания о препарате, опять же попробуем собрать свежие исследования, если такое возможно.
Оглавление:

• Что такое GW0724 ?
• Исследования GW0724.
• Выводы о эффектах GW0724.

Для переключения между главами можно использовать CTRL + F (поиск по странице).

---

- Что такое GW0724 ?​

GW0742 (также известный как GW610742) является агонистом PPARδ/β, который был изучен для использования в качестве лекарства компанией GlaxoSmithKline.

Он является смешанным агонистом-антагонистом PPAR-B в зависимости от его дозировки. У него слабая активность по отношению к многим ядерным рецепторам. Он антагонистичен по отношению к андрогенным рецепторам и VDR. Моделирование in silico предполагает, что у него есть эффекты на рецепторы щитовидного гормона.

Давайте попробуем разобраться в этом, чтобы показывать всем какие Мы вумные.

Является агонистом PPARδ/β:

• Агонист — это вещество, которое может связываться с рецептором и активировать его, чтобы вызвать ответ организма.
• PPARδ/β — это члены семейства пероксисомных пролифератор-активированных рецепторов (PPAR), которые играют важную роль в метаболизме жиров, развитии и различных других функциях. Таким образом, если GW0742 является агонистом PPARδ/β, это означает, что он может активировать эти рецепторы, связываясь с ними.

Агонистом-антагонистом PPAR-B в зависимости от его дозировки:

• Агонист-антагонист — это вещество, которое может действовать как агонист (активатор) или антагонист (блокатор) для определенного рецептора в зависимости от условий. В данном контексте это означает, что в разных дозах GW0742 может либо активировать, либо блокировать PPAR-B.

Он антагонистичен по отношению к андрогенным рецепторам и VDR:

• Андрогенные рецепторы — это рецепторы, реагирующие на мужские гормоны, такие как тестостерон.
• VDR — это рецептор витамина D. Таким образом, это означает, что GW0742 может блокировать активность и андрогенных рецепторов, и рецепторов витамина D.

Моделирование in silico предполагает, что у него есть эффекты на рецепторы щитовидного гормона:

• "In silico" — это термин, используемый для описания экспериментов, проведенных на компьютере или через компьютерное моделирование.
• Рецепторы щитовидного гормона — это рецепторы, которые реагируют на гормоны щитовидной железы. Следовательно, исследование на компьютере показало, что GW0742 может воздействовать на рецепторы щитовидного гормона.

Так-же есть информация, что GW0742 оказал свою способность улучшать экспериментально индуцированный панкреатит у мышей. Кроме того, он предотвращает гипертонию у мышей с диетическим ожирением, был изучен в качестве потенциального противодиабетического препарата, и имеет противовоспалительные эффекты.

На этой ноте попробуем найти более конкретную информацию.​

---

Посмотреть вложение 21016​

- Исследования GW0724.​

Исследование "GW0742 activates miR‐17‐5p and inhibits TXNIP/NLRP3‐mediated inflammation after hypoxic‐ischaemic injury in rats and in PC12 cells" ( 2020 год ):



Что же нам это дает ? GW0742 может служить перспективной нейротерапевтической стратегией для лечения пациентов с гипоксией-ишемией, благодаря его способности модулировать нейроинфляммацию через путь PPAR-β/δ и miR-17-5p.

Исследование "GW0742 activates peroxisome proliferator-activated receptor δ to reduce free radicals and alleviate cardiac hypertrophy induced by hyperglycemia in cultured H9c2 cells" ( 2018 год ):



Выводы у нас опять же довольно интересные, агонисты PPARδ могут ингибировать свободные радикалы, что приводит к снижению клеточного кальция и уменьшению гипертрофического сигналинга, что, в свою очередь, снижает риск кардиомегалии в клетках H9c2. Таким образом, активация PPARδ может быть использована для разработки средств лечения кардиомегалии.

Исследование "Development of PPAR-agonist GW0742 as antidiabetic drug: study in animals" ( 2015 год ):



И так...GW0742 способен улучшить глюкозный гомеостаз у диабетических крыс путем активации PPAR-δ. Таким образом, PPAR-δ является хорошей целью для разработки антидиабетических препаратов в будущем.


Перед следующий исследований небольшой эскурс.

Астроциты играют ключевую роль в обеспечении энергии для нейронов. В нейродегенеративных заболеваниях, в частности в болезни Альцгеймера (AD), возрастает потребность в биоэнергетике, и энергия часто получается из окисления жирных кислот, ну а теперь к исследованию ?

Исследование "PPARβ/δ-agonist GW0742 ameliorates dysfunction in fatty acid oxidation in PSEN1ΔE9 astrocytes" ( 2018 год ):



И вот что, агонизм PPARβ/δ, осуществляемый GW0742, снижает дефициты, связанные с AD, путем усиления окисления жирных кислот в астроцитах и улучшает память в трансгенной мышиной модели AD.


Исследование "The PPARδ agonist GW0742 restores neuroimmune function by regulating Tim-3 and Th17/Treg-related signaling in the BTBR autistic mouse model" ( 2018 год ):



Это исследование предполагает, что GW0742 корректирует нейроповеденческие нарушения у мышей BTBR, что согласуется с модуляцией многих сигнальных путей. Следовательно, GW0742 может иметь потенциальные противовоспалительные и нейропротективные свойства, что делает его интересным для дальнейшего изучения в контексте лечения или предотвращения ASD и схожих нейродегенеративных состояний.

Исследование "Chronic peroxisome proliferator-activated receptorβ/δ agonist GW0742 prevents hypertension, vascular inflammatory and oxidative status, and endothelial dysfunction in diet-induced obesity" ( 2015 год ):




Выводы из этого довольно просты, активация PPARβ/δ предотвращает развитие ожирения и оказывает защитное действие против гипертонии и ранних проявлений атеросклероза, таких как эндотелиальная дисфункция и воспалительные/оксидативные изменения в сосудах у мышей, питающихся диетой с высоким содержанием жиров. Следовательно, GW0742 может представлять интерес в качестве потенциального средства для профилактики или лечения ожирения и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.

---

- Выводы о эффектах GW0724.​

Положительные эффекты GW0742:

1. Антидиабетическое действие: GW0742 улучшает глюкозный гомеостаз у диабетических крыс через активацию PPAR-δ, что указывает на потенциальное применение в разработке антидиабетических препаратов.
2. Улучшение функции астроцитов в Альцгеймере: GW0742 улучшает нарушенное окисление жирных кислот в астроцитах, что может быть полезно для лечения невродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
3. Противовоспалительное действие в модели аутизма: GW0742 корректирует нейроповеденческие нарушения у мышей модели аутизма, что связано с модуляцией множества сигнальных путей, приводящих к снижению воспаления.
4. Противовоспалительное и антиоксидантное действие в модели ожирения: GW0742 предотвращает развитие гипертонии, сосудистого воспаления и окислительного стресса, а также улучшает эндотелиальную функцию у мышей на диете с высоким содержанием жиров.

Негативные эффекты GW0742:

1. Временное повышение артериального давления: Известно, что агонисты PPARδ, такие как GW0742, могут влиять на регуляцию артериального давления, и некоторые индивиды могут испытывать временное повышение артериального давления во время применения этого соединения.
2. Более высокий риск рака: Этот аспект GW0742, часто упоминается из-за его сходства с другим соединением, GW501516 (кардарин). GW501516 был прекращен в качестве фармацевтического препарата компанией GlaxoSmithKline в 2007 году после испытаний на животных, которые выявили быстрое развитие рака в нескольких органах при дозировке 3 мг/кг/день как у мышей, так и у крыс. Учитывая структурное и функциональное сходство между GW0742 и GW501516, были высказаны опасения, что GW0742 также может представлять риск рака. Однако точных данных о канцерогенности GW0742 в открытом доступе нет, а реальный риск остается неопределенным.

Спасибо за прочтения данного "Труда" о GW0742 и их эффектах, надеюсь Вам было интересно.
Если у Вас появляются какие-то вопросы, не стесняйтесь вступать в дисскуссию.

Посмотреть вложение 21018 ​

Крч, хуйня какая-то в контексте качалки. Я правильно понял?

 

Chantico спасибо за статью! Местами указано, что он GW0724, поправить бы...

 

Константин Ф, Ну...Шо то не рыба не мясо, но он и не для этого создавался.

 

Sigizmund, Сенкс, поправил, эти цифры..Не могли нормальное название придумать.

 

Это фиторин?

 

fz7, Yes

 

Также в список негативных эффектов добавим то, что фиторин ингибирует коактиватор SRC-3, который необходим андрогенному рецептору для активации генов, от которых зависит анаболизм. (насколько это будет влиять на анаболизм на деле - мы не знаем)

PPAR δ agonist GW0742 interacts weakly with multiple nuclear receptors including the vitamin D receptor

A high throughput screening campaign was conducted to identify small molecules with the ability to inhibit the interaction between the vitamin D receptor (VDR) and steroid receptor coactivator 2. These inhibitors represent novel molecular probes to modulate ...

www.ncbi.nlm.nih.gov

 

Также в список негативных эффектов добавим то, что фиторин ингибирует коактиватор SRC-3, который необходим андрогенному рецептору для активации генов, от которых зависит анаболизм. (насколько это будет влиять на анаболизм на деле - мы не знаем)

PPAR δ agonist GW0742 interacts weakly with multiple nuclear receptors including the vitamin D receptor

A high throughput screening campaign was conducted to identify small molecules with the ability to inhibit the interaction between the vitamin D receptor (VDR) and steroid receptor coactivator 2. These inhibitors represent novel molecular probes to modulate ...

www.ncbi.nlm.nih.gov

Ну таки вот это прям очень хреновый "буст".

 

Chantico, благодарю за статью.