Анаболико-андрогенные стероиды воздействуют неблагоприятным образом на многие системы организма, в том числе и на нервную систему. Нейродегенеративный потенциал ААС раскрывается через множество механизмов, включая гиперактивацию NMDA рецепторов (эксайтотоксичность) с избыточным притоком кальция в клетку, окислительный стресс и дисфункции митохондриальной биоэнергетики, воспаление, снижение трофических факторов (BDNF, NGF и др.), изменение баланса моноаминов/нейротрансмиттеров, ухудшение цереброваскулярной функции и накопление токсических пептидов, такие как бета-амилоид (Aβ) и гиперфосфорилированный тау-белок. Здесь рассмотрены некоторые из способов противостоять этим нейротоксическим явлениям.
Цитиколин
Холин - органическое соединение, играющее роль прекурсора для многих веществ, таких как фосфолипиды и ацетилхолин - нейромедиатор, играющий важнейшую роль в процессах сокращения мышц, в регуляции памяти и когнитивных функций, в развитии мозга, в сохранении и поддержании нейропластичности. Фосфолипиды обнаруживаются в составе наружных мембран клеток всех типов, а также в составе мембран большинства типов внутриклеточных органелл (постоянных компонентов клетки, содержащихся цитоплазме). Фосфатидилхолины (фосфолипиды, содержащие холин) являются структурно важным компонентом мембран клеток и клеточных органелл. Так, в частности, у человека 40-50 % от общего содержания фосфолипидов в клетках и тканях приходится именно на различные фосфатидилхолины.
Существуют различные состояния, при которых происходит потеря или снижение синтеза фосфолипидов, что приводит к нарушению функционирования клеток. На уровне центральной нервной системы структурные фосфолипиды мембран нейронов необходимы для адекватного созревания мозга. Фосфатидилхолин рассматривается в качестве важной молекулы для роста нейритов и регенерации нейронов. Нарушение клеточной мембраны и метаболизма фосфолипидов участвуют в патофизиологии отека мозга и черепно-мозговой травмы, а также церебральной гипоксии и церебральной ишемии. Более того, было показано, что существуют определенные изменения в мембранах нейронов и метаболизме структурных фосфолипидов, связанные со старением мозга и некоторыми нейродегенеративными заболеваниями, такими как когнитивные нарушения, сосудистая деменция и старческое слабоумие типа Альцгеймера. Изменения в метаболизме фосфолипидов, особенно фосфатидилхолина, считаются механизмами, запускающими апоптотический каскад при некоторых состояниях. В связи с этими патофизиологическими состояниями существует мнение о необходимости наличия в таких ситуациях препаратов, которые могут ускорять и/или увеличивать синтез мембранных структурных фосфолипидов, то есть обладающих защитной и восстановительной или репаративной активностью в отношении нервной системы.
Цитиколин — это непотентованное название фармацевтической субстанции, которая по представляет собой цитидин-5’-дифосфохолин (ЦДФ-холин), который идентичен природному внутриклеточному предшественнику фосфатидилхолина. ЦДФ-холин - соединение, состоящее из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина. ЦДФ-холин участвует в качестве важного промежуточного продукта в синтезе структурных фосфолипидов клеточных мембран, а образование этого соединения из фосфорилхолина является лимитирующей стадией этого пути биосинтеза. ЦДФ-холин также связан с метаболизмом ацетилхолина. ЦДФ-холин является экзогенным источником холина и цитидина. Цитидин, трансформирующийся в уридин, используется для синтеза ДНК и РНК, а также для синтеза компонентов мембран.
Цитиколин оказывает нейропротекторное действие за счет смягчения окислительного стресса и подавления митохондриально-опосредованного пути апоптоза, улучшает ремиелинизацию, сопровождая ее увеличением количества олигодендроцитов (клеток, создающих миелиновую оболочку). Абсорбция при пероральном введении практически полная, поэтому биодоступность при пероральном введении примерно такая же, как и при внутривенном. После всасывания цитиколин распределяется по организму, преодолевает гематоэнцефалический барьер и достигает центральной нервной системы. Цитиколин активирует биосинтез структурных фосфолипидов мембран нейронов, повышает метаболизм головного мозга, воздействует на уровни различных нейротрансмиттеров. Цитиколин повышает уровень норадреналина и дофамина в центральной нервной системе. Благодаря этим механизмам цитиколин оказывает нейропротекторное действие в гипоксических и ишемических состояниях, а также улучшает показатели обучения и памяти на животных моделях старения мозга. Кроме того, на различных экспериментальных моделях было показано, что цитиколин восстанавливает активность митохондриальных и мембранных ферментов. Цитиколин – безопасный и хорошо переносимый препарат.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10548481/
Донепезил
Донепезил — ингибитор ацетилхолинэстеразы. Ацетилхолинэстераза (АХЭ) - фермент, расщепляющий ацетилхолин, нейромедиатор, ответственный за передачу нервного возбуждения в ЦНС, вегетативных узлах, окончаниях парасимпатических и двигательных нервов и играющий роль в процессах обучения и памяти. Донепезил избирательно ингибирует ацетилхолинэстеразу в головном мозге и используется в терапии болезни Альцгеймера.
Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы считаются симптоматическим средством лечения болезни Альцгеймера, неясно, эффективны ли они против прогрессирующей дегенерации нейрональных клеток. Исследуется нейропротекторное действие донепезила против ишемического повреждения, эксайтотоксичности NMDA и токсичности Aβ с использованием культивированных нейронов головного мозга крыс. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ), высвобождаемая в культуральную среду, измерялась как маркер повреждения нейрональных клеток. В качестве модели ишемического повреждения использовалась кислородно-глюкозная депривация нейронов (ограничение поступления кислорода и глюкозы) и модель эксайтотоксичности NMDA. Предварительное введение донепезила значительно снижало высвобождение ЛДГ. Однако другие ингибиторы АХЭ (галантамин, такрин и ривастигмин) существенно не снижали высвобождение ЛДГ. Далее исследовалось влияние донепезила на токсичность, вызванную Aβ. Эти результаты показывают, что донепезил оказывает защитное действие против ишемического повреждения, эксайтотоксичности глутамата и токсичности Aβ, и эти эффекты не зависят от ингибирования АХЭ и антагонизма рецепторов NMDA.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18571635/
Донепезил значительно снижает количество рецепторов NR1 - ключевого подтипа NMDA рецепторов. Также донепезил ослабляет опосредованный глутаматом вход Ca2+.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2962822/
Предполагается, что лечение донепезилом улучшает состояние головного мозга после сердечной ишемии/реперфузии (ограничения и возобновления кровоснабжения) за счет уменьшения следующих явлений: разрушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), окислительного стресса, нейровоспаления, митохондриальной дисфункции, дисбаланса динамики митохондрий, активации микроглии (макрофагов нервной системы), накопления бета-амилоида (Aβ), апоптоза нейронов и потери дендритных шипиков (выростов на поверхности дендрита, способных образовать синаптическое соединение).
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443920303239
Донепезил защищает митохондрии от Aβ независимо от ингибирования АХЭ.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0028390815000672
Миелиновая оболочка играет важную роль в функционировании нейронов. Она ускоряет нервный импульс, защищает проводник и обеспечивает его прочность. При некоторых заболеваниях ЦНС, как рассеянный склероз, миелиновые оболочки повреждаются. В ЦНС они формируются из олигодендроцитов, которые дифференцируются из клеток предшественников олигодендроцитов. Донепезил значительно способствует этой дифференцировке, и этот эффект также не опосредован ингибированием АХЭ.
https://www.nature.com/articles/s41401-018-0206-4
Гуперзин А
Гуперзин А (ГА) — природное алколоидное соединение, содержащееся в растении Баране́ц пильчатый. Он обладает способностью ингибировать ацетилхолинэстеразу и эффективно преодолевает гематоэнцефалический барьер. Интересно, что ГА обладает более высокой эффективностью и селективностью ингибирования, чем обычно назначаемые ингибиторы АХЭ галантамин, донепезил, такрин и ривастигмин. Благодаря этой мощной активности, он используется для лечения болезни Альцгеймера. В первичных культурах корковых нейронов ГА уменьшает нейротоксичность, вызванную олигомерным Aβ, за счет уменьшения внутриклеточного накопления Aβ. Лечение ГА одновременно снижает уровни гиперфосфорилированного тау-белка как в коре головного мозга, так и в гиппокампе, что указывает на то, что ГА имеет эффекты, выходящие за рамки холинергической модуляции. В то же время введение ГА снижает нагрузку Aβ в митохондриях головного мозга и уменьшает набухание митохондрий, приводящее к разрывам наружных мембран митохондрий, а затем - к их полному разрушению. ГА восстанавливает уровни аденозинтрифосфата (АТФ) и снижает уровни активных форм кислорода, повышенные за счет Aβ в нейронах. Примечательно, что ГА снижает накопление Aβ в клеточных фракциях, обогащенных митохондриями, но не оказывает существенного влияния на уровни Aβ в мембранах или цитозолях, что указывает на то, что он оказывает специфический митохондриальный эффект. В культивированных нейральных стволовых клеток и микроглии, подвергшихся воздействию Aβ, введение ГА частично снижало секрецию воспалительных интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и воспалительного белка макрофагов MIP-1α. Нейропротекторные эффекты ГА обусловлены передачей холинергических сигналов, которая увеличивает экспрессию нейротрофических факторов, синаптическую активность, антагонизм рецептора NMDA и модуляцию активных форм кислорода. ГА ингибирует АХЭ, поэтому после введения ГА ацетилхолин будет накапливаться. Передача сигналов ацетилхолина вызывает противовоспалительный ответ и модулирует функцию нервных клеток-предшественников. Также активируется множество других сигнальных путей, подавляющих апоптоз.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8587556/
Мемантин
Мемантин — антагонист (блокатор) NMDA рецепторов. В настоящее время назначается для лечения болезни Альцгеймера совместно с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как галантамин, донепезил и ривастигмин. Поскольку это антагонист с низким сродством, он блокирует NMDA рецептор, но быстро вытесняется из него, избегая длительной блокады рецептора и связанных с ней негативных побочных эффектов на обучение и память, которые наблюдались у антагонистов с высоким сродством. Еще одним преимуществом мемантина является то, что он взаимодействует с каналом только тогда, когда тот патологически активируется при избыточной концентрации глутамата в синаптической щели. Несколько доклинических исследований показали, что мемантин приводит к снижению уровня Aβ в мозге или уменьшает нагрузку амилоидных бляшек на моделях болезни Альцгеймера на мышах, что способствует улучшению памяти. Существуют и другие механизмы нейропротекции мемантина, такие как активация фактора роста нервов (NGF) и повышение уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF). Мемантин ингибирует гиперфосфорилирование тау-белка, формирующего клубки, приводящие к синаптической дисфункции. Мемантин снижает воспалительные биомаркеры.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5870028/
N-ацетилцистеин
Оксидативный (окислительный) стресс — это дизбаланс между активностью АФК (активных форм кислорода - реактивных молекул, способных запускать клеточную смерть - апоптоз) и способностью организма им противостоять. Хронический избыток окислительного стресса может привести к необратимым повреждениям структур организма, в том числе и мозга.
Глутатион (GSH) - эндогенно синтезируемый во всех клетках антиоксидант. Он защищает клетки, модулируя окислительно-восстановительные реакции. Из трех составляющих GSH аминокислот (глутамат, глицин, цистеин) цистеин имеет наименьшую внутриклеточную концентрацию, поэтому его отсутствие может лимитировать синтез GSH при оксидативном стрессе. N-ацетилцистеин (NAC) является предшественником l-цистеина. Однократное применение глутатиона в качестве перорального препарата не обеспечивает достаточного восстановления уровня GSH. В таких частях тела, как печень и кишечник, GSH быстро гидролизуется, и его способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) недостаточна. Пероральный прием L-цистеина также показал плохое влияние на восстановление GSH. Совершенно иная ситуация возникает при пероральном введении NAC. Это приводит к повышению уровня цистеина в плазме, что в конечном итоге приводит к последующему увеличению уровня GSH в плазме. Исследования на животных моделях показали, что NAC легко проходит ГЭБ, повышая уровни GSH в мозге. Эта особенность NAC может быть решающим фактором в терапии неврологических расстройств, при которых наблюдаются вариации уровней GSH и окислительно-восстановительных путей. NAC считается препаратом, обладающим пронейрогенными и нейропротекторными свойствами. Он также используется в терапии для противодействия нейродегенеративным и психиатрическим заболеваниям. NAC продемонстрировал антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Являясь антиоксидантом, NAC нейтрализует свободные радикалы до того, как они нанесут вред клеткам. NAC повышает уровень цистеина/GSH в клетках и действует как поглотитель оксидантов. Как противовоспалительное вещество NAC способен ограничивать высвобождение цитокинов на ранней стадии иммунного ответа. Такие факторы, как TNF-α (фактор некроза опухоли альфа, провоспалительный цитокин), и интерлейкины, такие как IL-6 и IL-1β, могут быть снижены с помощью NAC. Транскрипцио́нный фактор NF-κB контролирует иммунный ответ и апоптоз. NAC снижает активность NF-κB.
Фундаментальный компонент контроля внеклеточного глутамата и регуляции высвобождения глутамата по принципу обратной связи представлен антипортером цистин/глутамат, который также называют x(c)-системой. Было замечено, что mGluR2/3 (вид глутаматного рецептора), присутствующий на пресинаптических нейронах, активируется внеклеточным глутаматом. На модуляцию глутаматергической нейротрансмиссии может влиять прием NAC, который представляет собой соединение, которое может индуцировать активацию x(c)-системы путем предоставления дополнительного цистина. В исследованиях, касающихся моделей шизофрении, вызванных психотомиметиками, NAC демонстрирует положительные эффекты за счет регуляции ранее упомянутой системы. Его активность улучшает поведенческие нарушения и обращает вспять увеличение внеклеточного глутамата. Кроме того, другие полезные эффекты NAC были отмечены на животных моделях кокаиновой зависимости и, как было указано, стимулируются системой x(c) и пресинаптической передачей сигналов mGluR2/3. Кроме того, еще один важный механизм регуляции высвобождения глутамата, осуществляемый NAC, заключается в модуляции активности рецепторов NMDA. Токсичные уровни окислителей могут регулировать рецепторы NMDA. Фактически, высокие уровни окислителей вызывают эффект, который снижает активность NMDA рецепторов за счет связи с внеклеточными редокс-чувствительными сайтами связывания рецептора, как следствие этого, снижение GSH повторяет такое состояние. Результаты, полученные в научной литературе, показывают, что NAC может прямо и косвенно регулировать глутаматергическую нейротрансмиссию.
В черной субстанции пациентов с начальной фазой болезни Паркинсона наблюдается снижение уровня GSH. Это может вызвать морфологическое повреждение митохондрий под действием АФК. Снижение выработки GSH вызывает гибель дофаминергических клеток. Более того, накопление токсичных видов α-синуклеина (белок, обнаруживаемый в нервной ткани) играет решающую роль при болезни Паркинсона. Количество таких токсичных видов увеличивается в результате окислительного стресса и окислительного связывания с дофамином. Это указывает на то, что усиление окислительного стресса может привести к серьезной токсичности α-синуклеина в дофаминергических нейронах. Принимая во внимание окислительное повреждение, некоторые антиоксидантные соединения использовались в клинических исследованиях для лечения БП. Другой частный аспект влияния NAC заключается в его ингибировании клеточной смерти, запускаемой TNF-α в нейрональных клетках человека, посредством защиты целостности и функции митохондрий.
Физиопатология болезни Альцгеймера обычно связана с амилоидным каскадом, который демонстрирует увеличение содержания нерастворимого амилоидного белка, что приводит к образованию внеклеточных нейритных амилоидных бляшек. Явления, которые приводят к неестественному увеличению белковых отложений, включая внеклеточные амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки, и дальнейшему ухудшению синаптических связей в избранных областях мозга, являются состояниями, наблюдаемыми при болезни Альцгеймера. Окислительный стресс коррелирует с олигомерной формой сворачивания бета-амилоидов (Aβ), которая высокотоксична. Запуск перекисного окисления липидов имеет отношение к свободным радикалам, связанным с Aβ. Снижение уровня антиоксидантных ферментов обнаружено в мозге при БА и с лёгких когнитивных нарушениях, что делает его восприимчивым к токсическому воздействию, индуцируемому Aβ. Улучшение обучения и памяти наблюдалось при предварительном введении NAC у мышей, в мозг которых вводили Aβ. Кроме того, NAC вызывает снижение уровней ацетилхолинэстеразы, а также защиту от перекисного окисления белков и липидов, индуцированного Aβ. Защита NAC от Aβ включает запуск или деактивацию сигнальных путей, ответственных за апоптоз, таких как Ras/ERK, p35/Cdk5 и MLK3-MKK7-JNK3. Важный нейровоспалительный компонент также наблюдается при БА. Микроглия (макрофаги центральной нервной систем) и нейроны получают GSH от астроцитов, которые являются их основным поставщиком. Токсические медиаторы воспаления и свободные радикалы, высвобождаемые астроцитами при хроническом воспалении и окислительном повреждении, ускоряют активацию микроглии и нейродегенерацию. В микроглии и астроцитах человека высвобождение воспалительных цитокинов и активация воспалительного пути связаны со снижением количества внутриклеточного GSH. Кроме того, NAC способствует ингибированию фактора NF-κB и фермента индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) с последующим снижением продукции NO (оксида азота) и воспалительных цитокинов. Следовательно, защитный эффект по противодействию нейровоспалительному элементу этой патологии может оказывать увеличение концентрации GSH посредством NAC в глиальных клетках и астроцитах.
NAC демонстрирует нейропротекторную эффективность при инсульте. Крысы, получавшие NAC, демонстрируют примерно 50%-ное уменьшение площади инфаркта и примерно 50%-ное снижение показателей неврологической оценки по сравнению с крысами, не получавшими лечение. NAC уменьшает повреждение от церебральной ишемии/реперфузии, а наблюдаемое защитное действие может быть следствием ингибирования TNF-α и iNOS.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6320789/
Гормон роста
Гормон роста человека (ГР) — полипептид, который участвует в регуляции различных физиологических процессов, таких как рост и обмен веществ. ГР синтезируется и секретируется соматотропными клетками передней доли гипофиза. Синтетический гормон роста можно производить с помощью технологии рекомбинантной ДНК, он используется для лечения дефицита гормона роста у детей и взрослых. ГР связывается с рецепторами внутри клеточной мембраны и напрямую стимулирует пролиферацию клеток-мишеней. ГР может также действовать косвенно через синтез инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в печени и тканях-мишенях. ИФР-1 оказывает стимулирующее рост воздействие на широкий спектр тканей, что приводит к росту костей и мышц. Помимо стимулирования роста и метаболизма на периферии, ГР также оказывает значительное влияние на мозг. Например, он может улучшить когнитивные функции, обеспечить нейропротекцию и усилить нейрогенез.
Боковой амиотрофический склероз (БАС) — разрушительное неврологическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей дегенерацией верхних и нижних мотонейронов. Патофизиология БАС может включать несколько факторов, таких как окислительный стресс, эксайтотоксичность и нарушение энергетического обмена. В настоящее время не существует методов лечения, способных замедлить прогрессирование заболевания или остановить нейродегенерацию. Недостаточность гормона роста отмечается при БАС, а гормон роста оказывает нейропротекторное действие; поэтому исследуется терапевтическая эффективность замены гормона роста при БАС. Было сообщено, что ГР оказывает нейропротекторное действие на клеточных и животных моделях БАС. В этой статье описываются сигнальные пути, связанные с гормоном роста, его физиологические функции в мозге и его нейропротекторные эффекты, с акцентом на терапевтический потенциал гормона роста при БАС.
Хорошо известно, что гормон роста оказывает глубокое воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). Во время развития нейронов ГР участвует в нейрогенезе, миелинизации и синаптогенезе. ГР также участвует в функциях мозга взрослых, включая обучение и память, передвижение, психологическое поведение и нейропротекцию. Рецепторы ГР и рецепторы ИФР-1 экспрессируются в различных областях мозга, таких как кора головного мозга, гиппокамп и сосудистое сплетение. Более того, накапливающиеся данные указывают на то, что молекулы ГР и ИФР-1 в системе периферической крови могут транспортироваться в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и барьер между кровью и цереброспинальной жидкостью. Хотя гипофиз и печень являются основными источниками циркулирующего ГР и ИФР-1 соответственно, локальный синтез ГР и ИФР-1 также выявлен в головном мозге. В совокупности эти данные подтверждают действие ГР на ЦНС.
Среди разнообразных эффектов гормона роста на мозг значительное внимание исследователей привлекла нейропротекция. Нейропротекторное действие ГР связано с различными заболеваниями, такими как гипоксически-ишемическая энцефалопатия, инфаркт головного мозга, черепно-мозговая травма и дегенеративные заболевания. Однако точный механизм, с помощью которого ГР сохраняет целостность нейронов после повреждения, до конца не изучен. Однако пролиферация, дифференцировка и выживание нейронов, а также регуляция энергетического метаболизма могут играть важную роль в нейропротекции. Считается, что сигнальные механизмы нейропротекции, индуцированной ГР, включают пути PI3K и MAPK. PI3K приводит к фосфорилированию Akt, которое реализует свои функции, способствующие выживанию, посредством ингибирования проапоптотических факторов. Кроме того, Akt способствует развитию клеточного цикла за счет активации мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) и подавления GSK3β. Путь MAPK способствует выживанию нейронов за счет деактивации Bcl-2 - белка, регулирующего клеточную смерть, а также за счет усиления транскрипции CREB-опосредованных генов, способствующих выживанию. Аспекты пути MAPK, способствующие выживанию, хорошо документированы в исследованиях, которые демонстрируют, что активация ERK предотвращает гибель клеток из-за гипоксии, окислительного стресса и цитотоксических агентов.
Нейропротекция, вызванная введением экзогенного гормона роста, широко изучалась при гипоксическом повреждении головного мозга. Периодическая гипоксия у крыс вызывала апоптоз нейронов в гиппокампе и, как следствие, когнитивную дисфункцию; Лечение ГР ослабляло экспрессию маркеров апоптоза нейронов, а также улучшало нейроповеденческие нарушения, вызванные гипоксией. Экзогенная терапия ГР также повышала уровни ИФР-1, эритропоэтина и фактора роста эндотелия сосудов, которые играют защитную роль при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга. Более того, нейропротекция, индуцированная ГР, была связана с подавлением генов, способствующих апоптозу нейронов.
Помимо нейропротекции, ГР способствует нейрогенезу. ГР регулирует пролиферацию и дифференцировку нейральных стволовых клеток в основных нейрогенных областях мозга, таких как субвентрикулярная зона (СВЗ) и субгранулярная зона (СГЗ) зубчатой извилины. Рекомбинантный человеческий ГР способствовал пролиферации нейральных стволовых клеток, а также нейральных предшественников, выделенных из коры головного мозга человека. Подобно GH, введение IGF-1 также индуцировало пролиферацию нейральных предшественников в зубчатой извилине. Однако клеточные реакции на ГР, по-видимому, меняются в зависимости от дозы ГР. ГР может индуцировать пролиферацию или дифференцировку нейронов дозозависимым образом: низкие дозы ГР индуцируют клеточную пролиферацию, тогда как более высокие концентрации ГР вызывают клеточную дифференцировку наряду с ростом нейритов.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4590220/
Эстрогены
Эстрогены — подкласс стероидных женских половых гормонов. Нейропротективные свойства эстрогенов происходят через активацию ER-альфа подтипа рецепторов. Было показано, что эстрогены увеличивают экспрессию антиапоптотического гена bcl-2 и ингибируют экспрессию проапоптотического гена BAD (антагониста bcl-2). Эстрогены активируют и деактивируют различные ферменты киназы, осуществляя тем самым нейропротекцию. Например, эстрогены могут быстро активировать пути киназ ERK и PI3K-Akt в клетках коры и гиппокампа. Также они усиливают активацию Akt в коре головного мозга, который инактивирует киназы смерти BAD и GSK-3β. Эстрогены могут также оказывать косвенное воздействие на другие типы клеток, такие как астроциты (клетки мозгового вещества). Полученный из астроцитов трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) играет роль в защите нейронов коры и гиппокампа от гибели, вызванной β-амилоидом. Эстрогены запускают нейропротекторный сигнальный путь эстроген-астроцит-TGF-β1. Эстрадиол также усиливает экспрессию транспортеров глутамата астроцитов, которые могут служить ключевым нейропротекторным эффектом в мозге за счет снижения повреждающих внеклеточных уровней глутамата. После повреждения нейронов и при многих нейродегенеративных заболеваниях активированная микроглия (макрофаги центральной нервной системы) секретирует провоспалительные факторы, которые могут способствовать прогрессирующему повреждению нервов. Ряд исследований показал, что эстрогены могут воздействовать на микроглию, подавляя ее активацию, и этот эффект может способствовать нейропротекции эстрогенов. Эстрогены устраняют свободные радикалы, наносящие повреждения клеткам, например, супероксид, прекурсор большинства активных формы кислорода. Введение эстрогенов запускает дифференцировку нервных стволовых клеток человека. Дефицит эстрогенов способствует более раннему и ускоренному отложению бета-амилоидов и является фактором, способствующим развитию болезни Альцгеймера. Было показано, что эстрогены индуцируют дефосфорилирование тау-белка и предотвращают его гиперфосфорилирование в нейронах. Подобными положительными свойствами обладают селективные модуляторы рецепторов эстрогенов ралоксифен и тамоксифен. Эстрогены демонстрируют нейротрофический эффект в отношении нейронов гиппокампа и коры. Эстрогены, произведенные в мозге, играют значительную роль в регуляции синаптической пластичности.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2048656/
Эстрадиол противодействует токсичности андрогенов, связанной с NMDA рецептором.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17662261/
Прогестерон
В многочисленных исследованиях, направленных на определение роли эстрогена в мозге, в качестве экспериментальной модели использовались грызуны с удаленными яичниками (яичники - основное место производства эстрогена). И хотя введение эстрогена у этих животных, по крайней мере частично, восстановило холинергический, нейротрофический и когнитивный дефицит, наблюдаемый у животных с удаленными яичниками, стоит учитывать, что удаление яичников приводит к потере не только циркулирующего эстрогена, но и циркулирующего прогестерона. Таким образом, различные нарушения, связанные с овариэктомией, также могут быть связаны с потерей прогестерона. Аналогичным образом, менопауза (снижение гормональной функции яичников) у человека приводит к резкому снижению не только циркулирующих эстрогенов, но и циркулирующего прогестерона, и, таким образом, также может способствовать повышенному риску таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера. Было показано, что прогестерон оказывает нейропротекторное действие как на клеточных моделях, так и на животных моделях и у людей.
Прогестерон, природный прогестин, является основным гормоном половых желез, который синтезируется в основном яичниками у женщин, а также семенниками и корой надпочечников у мужчин. «Классический» механизм, посредством которого прогестерон вызывает свое действие, заключается в рецепторе прогестерона (PR). Эти рецепторы прогестерона широко распространены в развивающемся и взрослом мозге, и поэтому поддерживают различные области мозга как мишени для прогестерона. Показано, что прогестерон оказывает защитное действие в различных экспериментальных моделях, которые имитируют определенные патогенные аспекты дисфункции головного мозга, наблюдаемые при поздних возрастных или возрастных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. Например, физиологически значимые концентрации прогестерона значительно ослабляют окислительное повреждение, возникающее в результате глутамата и токсичности, вызванной прекращением поступления глюкозы, а также защищает от токсичности, вызванной FeSO4 (сульфат железа) и амилоидным β-пептидом в культурах гиппокампа. Прогестерон также является эффективным нейропротектором в моделях инсульта на животных. Например, введение прогестерона перед окклюзией средней мозговой артерии приводило к заметному снижению частоты церебральных инфарктов и уменьшению нарушений, возникающих в результате окклюзии. Интересно, что постишемическое введение прогестерона также оказывало защитное действие и приводило к улучшению различных функциональных показателей. Способность прогестерона защищать даже после инсульта может свидетельствовать о том, что в защитном эффекте прогестерона участвуют как быстрые, так и долгосрочные механизмы действия прогестерона. Также было показано, что прогестерон снижает количество клеточной гибели после острого эпизода глобальной ишемии, и считается, что это связано со способностью прогестерона уменьшать перекисное окисление липидов, образование изопростанов (изомеры простагландинов, образуемые при окислении жирных кислот, и индикаторы окислительного стресса) и экспрессию генов воспаления. Стоит отметить, что в этих исследованиях доза используемого прогестерона также может иметь значение, поскольку были достигнуты супрафизиологические уровни прогестерона в сыворотке/плазме. При таких дозах результирующие уровни аллопрегнанолона, основного метаболита прогестерона, могут лежать в основе некоторых нейропротекторных уровней.
Другая модель, в которой было показано, что прогестерон оказывает защитное действие, — это модель черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Введение прогестерона уменьшает отек мозга после травмы. В модели ударного повреждения медиальной лобной коры на грызунах прогестерон уменьшал С3 компонент комплемента (белок-индикатор острой фазы воспаления) и глиальный фибриллярный кислый белок (маркер повреждения глиальных клеток), что можно интерпретировать как защитные механизмы. Прогестерон также снижал уровень перекисного окисления липидов у крыс-самцов при введении после ЧМТ.
Защитное действие прогестерона проявляется и в других отделах центральной нервной системы, помимо гиппокампа и коры головного мозга. Например, было показано, что прогестерон оказывает благотворное влияние на ушибы спинного мозга. При лечении прогестероном происходит заметное уменьшение размера поражения и предотвращение вторичной гибели нейронов. Дальнейшее подтверждение защитного действия прогестерона на спинной мозг происходит из наблюдения, что прогестерон, как было показано, способствует морфологическому и функциональному восстановлению у мышей в животной модели дегенерации спинного мозга. Прогестерон также может вызывать миелинизацию, о чем свидетельствует повышенная экспрессия белков миелина в поврежденных седалищных нервах. Таким образом, прогестерон может иметь потенциальную терапевтическую пользу при заболеваниях, важным компонентом патогенеза которых является демиелинизация.
Многочисленные механизмы действия, вероятно, лежат в основе защитных эффектов прогестерона. Классический геномный механизм действия прогестерона, например, может быть вовлечен в регуляцию экспрессии нейротрофинов, способствующих выживанию клеток. Альтернативно, прогестерон может действовать через рецепторные системы, такие как мембранный PR или сигма-рецептор (еще один предполагаемый рецептор прогестерона), активируя важные для нейропротекции клеточные события. Основные метаболиты прогестерона, такие как аллопрегнанолон, участвуют в нейропротекторном эффекте прогестерона. Что касается взаимосвязи между прогестероном и нейротрофинами, показано, что стероидные гормоны, включая прогестерон, увеличивают экспрессию BDNF (нейротрофический фактор мозга). Кроме того, выявлено, что передача сигналов нейротрофинов необходима для защиты, индуцированной прогестероном.
Что касается «негеномных» или клеточных механизмов передачи сигналов, лежащих в основе защитных эффектов прогестерона, было показано, что прогестерон вызывает быстрое воздействие сигнальные пути, включая cAMP/PKA, МАРК и путь PI-3K/Akt, все из которых участвуют в опосредовании нейропротекторных эффектов. Активация этих сигнальных путей, в свою очередь, может также приводить к увеличению экспрессии антиапоптотических белков, таких как Bcl-2.
Другой механизм, с помощью которого прогестерон может оказывать защитное действие, заключается в его метаболитах, которые, в свою очередь, могут взаимодействовать с такими рецепторными системами, как ГАМК. Регуляция рецептора ГАМКа модулирует выживаемость клеток, особенно на моделях эксайтотоксичности. Помимо эффектов аллопрегнанолона на рецептор ГАМКа, как указано выше, аллопрегнанолон может также оказывать защитное действие за счет воздействия на митохондрии, снижая митохондриальную проницаемость и апоптотические последствия.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3467329/
Сартаны
Блокаторы рецепторов ангиотензина (сартаны) - сильные нейропротективные средства. Гипертензия влияет на мозг и считается фактором возникновения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Сартаны защищают сосуды мозга, снижают гипоксию и воспалительный урон мозгу. Телмисартан имеет наилучшую способность прохождения через гематоэнцефалический барьер среди этого класса препаратов. Телмисартан демонстрирует прямую нейропротекцию первичных культур нейронов, астроцитов, микроглии и цереброваскулярных эндотелиальных клеток против факторов повреждения, таких как эксайтотоксичность глутамата, избыточное количество провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β) и гипоксия. Телмисартан активирует рецептор PPARγ, обладающий нейропротективными свойствами. Сартаны защищают целостность гематоэнцефалического барьера и регулируют выработку альдостерона, основного провоспалительного фактора в мозге.
https://academic.oup.com/ajh/article/28/3/289/14532 2
Мелатонин
Мелатонин — гормон и регулятор циркадного ритма всех живых организмов. Он оказывает антиоксидантное действие. Мелатонин обладает присущей ему активностью по удалению свободных радикалов, а также метаболизируется до соединений, обладающих более высокой антиоксидантной способностью. Кроме того, мелатонин ингибирует синтез прооксидантных ферментов и облегчает синтез антиоксидантных ферментов. Мелатонин превосходит способность витаминов С и Е защищать от окислительного повреждения. Противовоспалительные свойства мелатонина проявляются за счет ингибирования связывания NF-κB с ДНК (тем самым уменьшая синтез провоспалительных сигналов), ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), главным образом ЦОГ-2, и подавления экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS). Мелатонин апрегулирует путь SIRT-1, подавляющий нейродегенерацию. Существует информация, что мелатонин защищает нейроны от токсичности Аβ посредством активации ГАМКергических рецепторов. Aß происходит из белка-предшественника амилоида (APP). Мелатонин препятствует созреванию АРР в клеточных линиях. Мелатонин проявляет также антиэксайтотоксическую активность. Например, он предотвращает гибель нейронов, вызванную каинатом, агонистом глутаматных рецепторов. Мелатонин способен сохранять клетки мозга от вреда множества нейротоксинов. Мелатонин также предотвращает гиперфосфорилирование тау-белка, митохондриальную дисфункцию, потерю синапсов, гибель нейронов и сопутствующее снижение когнитивных функций.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6646522/
Витамины группы B
Более известный как витамин B1, тиамин играет важную роль в процессах метаболизма углеводов, жиров и белков. Вещество необходимо для нормального роста и развития и помогает поддерживать надлежащую работу сердца, нервной и пищеварительной систем. Это важный кофактор преобразования углеводов, который помогает обеспечивать энергией нервные клетки. Бенфотиамин (BFT) – хорошо изученный прекурсор тиамина с высокой биодоступностью. Он уменьшает количество амилоидных бляшек и уровень фосфорилированного тау в корковых областях. Примечательно, что эти терапевтические действия были специфичны для BFT, и никаких подобных эффектов не наблюдалось, когда вводились фурсултиамин или высокие дозы тиамина. Лечение тиамином не оказывает значительного положительного эффекта в клинических исследованиях БА даже при очень высоких дозах. Это связывали с плохой биодоступностью витамина, в отличие от BFT, который показал значимое улучшение когнитивных функций. Введение BFT улучшает митохондриальный биогенез. GSK3β - фермент, который фосфорилирует тау, способствуя его гиперфосфорилированию и образованию нейрофибриллярных клубков. Более того, было обнаружено, что ингибирование активности GSK3β снижает выработку и накопление амилоида-β у мышей со сверхэкспрессией АРР (Белок-предшественник бета-амилоида). BFT снижает активность этого фермента. BFT стимулирует путь PI3K/AKT, способствующий клеточному росту. BFT увеличивает экспрессию тиоредоксина и некоторых ферментов, защищающих от окислительного стресса, а также повышает содержание глутатиона. BFT снижает выработку провоспалительных медиаторов, таких как iNOS, ЦОГ-2, TNF-α и IL6 и ингибирует путь NF-κB. BFT способствует нейрогенезу и выживаемости незрелых нейронов.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8196556/
Ниацин, также известный как витамин B3 или витамин PP, включает два витомера (химические формы одного витамина) - никотиновая кислота и никотинамид, которые дают начало биологически активным коферментам никотинамидадениндинуклеотиду (НАД) и его фосфатному аналогу никотинамидадениндинуклеотидфосфату (НАДФ).
Симптомы дефицита ниацина включают ряд патологий нервной системы, таких как деменция и депрессия, а также другие симптомы, напоминающие те, которые наблюдаются при нейродегенеративных заболеваниях. Эти данные, а также накопленные исследования подчеркнули важность ниацина (особенно никотинамида) для роста и поддержания центральной нервной системы.
Хотя существующие эпидемиологические данные остаются ограниченными и неубедительными, ниацин (особенно никотинамид) может иметь отношение к БА, особенно учитывая, что, опосредуя ключевые биологические процессы (такие как энергетический метаболизм, митохондриальные функции, гомеостаз кальция, выживаемость и гибель клеток), НАД продлевает жизнь; это особенно важно для функций мозга, включая нейротрансмиссию, обучение и память. Истощение НАД и митохондриальная дисфункция, фундаментальная для синаптической пластичности, обычно обнаруживаются при старении и начале болезни Альцгеймера; соответственно, на моделях БА на мышах увеличение концентрации НАД в мозге может восстановить функцию митохондрий и противодействовать снижению когнитивных функций. Никотинамид и/или никотинамидмононуклеотид также противодействуют амилоидной токсичности, снижая экспрессию генов, связанных с БА (белок-предшественник амилоида и пресенилин 1) и образование активных форм кислорода (АФК), а также улучшая выживаемость нейронов. Исследования in vivo (крысы на модели БА) действительно подчеркнули защитные эффекты витамина B3 против нейротоксичности, индуцированной Aβ. Более того, витамин способен уменьшать патологию фосфорилированного тау в новой модели мышей с болезнью Альцгеймера с дефицитом репарации ДНК: лечение никотинамидрибозидом значительно снижает повреждение ДНК, нейровоспаление и гибель клеток нейронов гиппокампа, что указывает на терапевтический потенциал добавок НАД при болезни Альцгеймера. Экспрессия Nmnat2, фермента, катализирующий превращение никотинамида в НАД, снижается до нейродегенерации на мышиной модели деменции, и было показано, что восстановление ферментативной активности оказывает нейропротекторное действие против таупатии (нейродегенеративное заболевание, связанное с патологическим слипанием тау-белка в так называемые нейрофибриллярные клубки). Низкие уровни Nmnat2 также были обнаружены у пациентов с БА, и его ферментативная активность связана с очисткой от тау-белка.
Болезнь Паркинсона (БП) — прогрессирующее заболевание, характеризующееся дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции, основными признаками которого являются аномальная агрегация белка альфа-синуклеина, ухудшение работы митохондриального дыхательного комплекса 1, окислительный стресс и нейровоспаление. Поскольку только 5–10% случаев БП можно объяснить генетической предрасположенностью, несколько факторов окружающей среды могут играть роль в БП. Среди них витамин B3, который является многообещающим профилактическим и терапевтическим фактором, поскольку он может облегчить некоторые типы симптомов болезни Паркинсона с ранним началом. Уровни НАД действительно снижаются у пациентов с БП и, наоборот, увеличение потребления ниацина может увеличить синтез дофамина и восстановить активность митохондриального комплекса. Высокие уровни ниацина могут также связывать ионы переходных металлов (включая железо), которые обычно накапливаются вместе с образованием агрегированных неправильно свернутых белков.
Кроме того, оптимальные уровни витамина B3 необходимы для снижения окислительного стресса и нейровоспаления, которые также участвуют в патогенезе болезни Паркинсона: низкие дозы ниацина изменяют поляризацию макрофагов с фенотипа M1 (провоспалительный) на M2 (противовоспалительный).
Помимо нейродегенерации, влияние витамина B3 на ЦНС также исследовалось при других нейропатологических состояниях, среди которых ишемические и травматические повреждения, головная боль и психические расстройства. Когда клетки головного мозга лишаются кислорода более чем на несколько секунд, происходит серьезное повреждение, приводящее к гибели клеток в результате или ишемического инсульта. Предварительная обработка ткани мозга никотинамидом (для повышения доступности НАД) или антагонистами PARP-1 (для уменьшения потребления НАД) действительно предотвращает митохондриальную дисфункцию, повышает содержание АТФ и стимулирует восстановление нейронов во время реоксигенации. Крысы, получавшие однократную высокую дозу или повторные низкие дозы витамина B3 после остановки сердца, демонстрируют снижение неврологического дефицита, апоптоза гиппокампа, повреждения аксонов и активации микроглии в мозолистом теле. Интересно, что нейровосстановительные эффекты наблюдаются также при введении ниацина через несколько часов после ишемического повреждения: при введении через 24 часа после окклюзии средней мозговой артерии Ниаспан (одобренный FDA препарат ниацина с пролонгированным высвобождением) увеличивает местный мозговой кровоток, способствует ангиогенезу и артериогенезу, а также улучшает функциональные дефициты.
Независимо от типа черепно-мозговой травмы, больший положительный эффект наблюдался при назначении витамина B3 в сочетании с другими «природными соединениями». Совместное введение никотинамида и прогестерона не только увеличивает восстановление функций, уменьшает потерю тканей как в поврежденной коре головного мозга, так и в реактивных астроцитах, но также модулирует экспрессию генов, участвующих в воспалительных и иммунных реакциях. В модели ишемически-реперфузионного повреждения комбинация ниацина и селена (в клинически значимых дозах) синергически ослабляет повреждение кортикальных клеток, стимулирует окислительно-восстановительный цикл глутатиона и снижает уровень перекиси водорода.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6412771/
Витамин B6 (пиридоксин) связан с более чем 140 коферментными функциями. Он особенно хорошо известен своей важной функцией в синтезе нейротрансмиттеров, таких как дофамин из L-ДОФА, серотонин из 5-HTP и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) из глутамата. Пиридоксину также можно приписать нейропротекторную роль, которая, по-видимому, главным образом связана с его способностью регулировать глутаматергическую систему и, следовательно, уровни ГАМК и глутамата. Пиридоксин способен снижать эксайтотоксичность нейротоксичных веществ. Пиридоксин является кофактором в синтезе сфинголипидов, веществ, необходимых для развития и функционирования мозга, а также для образования миелиновой оболочки. Таким образом, пиридоксин в значительной степени способствует правильному функционированию нервной системы, способствуя синтезу нейромедиаторов и миелина, а также контролируя возбудимость глутамата и метаболизм нейронов.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6930825/
Открытие витамина B12, известного как кобаламин, связано с заболеванием пернициозной анемией. Хотя кобаламин впервые прославился своей ролью в кроветворении, он также играет важную роль в качестве кофермента во многих биохимических процессах, которые поддерживают или восстанавливают здоровье нервной системы. Кобаламин обладает сильной нейрорегенеративной способностью. Витамин B12 особенно отмечен за роль в синтезе ДНК миелин-продуцирующих олигодендроцитов и синтезе миелина. Миелиновая оболочка окружает аксоны многих нервов и служит электрической изоляцией, тем самым способствуя высокой скорости проводимости. Благодаря ремиелинизации он значительно поддерживает регенерацию нервов после травматизации. Кобаламин снижает IL-6 и TNF-α, при этом повышая экспрессию фактора роста нервов (NGF).
https://www.hindawi.com/journals/bmri/2021/9968228/
Витамин C
Витамин С – биологически активный изомер аскорбиновой кислоты (АК). Витамин С необходим для развития нервной системы, регуляции нейротрансмиттеров и нейротрансмиссии, опосредованной глутаматом, а также для поддержания окислительного баланса. Это жизненно важное питательное вещество для работы мозга, особенно благодаря его антиоксидантным свойствам. Он регулирует биосинтез катехоламинов дофамина и норадреналина и опосредует дифференцировку дофаминовых нейронов. Витамин С также способствует деметилированию ДНК промиелинизирующих генов, что приводит к регуляции миелинизации клеток. Витамин С эффективен против глутамат-опосредованной цитотоксичности за счет обратимого ингибирования активности NMDA и уменьшения индуцированного глутаматом фосфорилирования AMPK. Поглощение глутамата приводит к высвобождению витамина С во внеклеточную жидкость, который позже удаляет активные формы кислорода, генерируемые глутаматом. Дефицит АК нарушает регуляцию клиренса глутамата, что приводит к его накоплению и, в конечном итоге, эксайтотоксичности нейронов. АК играет важную роль в патофизиологии болезни Альцгеймера благодаря своим антиоксидантным и нейропротекторным свойствам, особенно в отношении АФК. Она высвобождается глиальными клетками в синаптические щели нейронов ЦНС и отвечает за регенерацию антиоксидантных ферментов, включая глутатион (GSH) и каталазу. Несколько исследований показали потенциальное использование АК в качестве терапевтического средства для остановки прогрессирования БА. АК предотвращает деполяризацию митохондриальной мембраны и, в конечном итоге, окислительное повреждение, получая доступ к митохондриям в окисленной форме через транспортер глюкозы.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.970263/full
НПВП
Одним из наиболее важных механизмов, способствующих нервной дисфункции и смерти, является эксайтотоксичность (чрезмерное возбуждение). Этот процесс основан на том, что чрезмерная стимуляция рецепторов глутамата повреждает нейроны. Эта избыточная стимуляция может быть связана с повышенной концентрацией глутамата или длительной активацией рецепторов.
Защита стареющего мозга от повреждений остается большой проблемой для неврологов и нейробиологов. Интересно, что большое количество фундаментальных и клинических исследований предоставило убедительные доказательства того, что длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) может снизить заболеваемость болезнью Альцгеймера (БА), НПВП также снижали эксайтотоксичность глутамата как in vitro, в первичных культурах нейронов крыс и срезах гиппокампа, так и in vivo, защищая крыс от паркинсонизма. Недавние данные также свидетельствуют о том, что НПВП могут даже защищать от снижения когнитивных функций, связанного со здоровым старением у людей.
Признано, что нейрональная эксайтотоксичность, индуцированная глутаматом, в основном вызвана одним типом рецепторов глутамата - N-метил-D-аспартата (NMDA), вероятно, из-за его высокой проницаемости для Ca2+ (ионизированного кальция).
При нормальной синаптической передаче NMDA рецептор, заблокированный Mg2+ (магнием), находящимся в канале, активируется на короткие периоды времени. Однако в патологических состояниях, таких как длительная деполяризация (импульс, позволяющий заряженным частицам проникать сквозь мембрану нервной клетки), возникающая при ишемических событиях (прекращение кровообращения и поступления кислорода), во время которых Mg2+ полностью удаляется из места связывания на NMDA рецепторе, чрезмерная активация рецептора вызывает чрезмерный вход Ca2+ через канал. Этот вход Ca2+ вместе с тем Ca2+, что высвобождается из внутриклеточных запасов, увеличивает концентрацию свободного Ca2+ в цитозоле (жидком содержимом клетки) до уровней, которые превышают возможности внутриклеточных механизмов очистки Ca2+, что приводит к митохондриальной перегрузке кальцием. Это может вызвать нарушение метаболизма и гибель клеток. Сообщалось, что олигомеры (белковые комплексы) амилоидного β-пептида (Aβ), токсичного вещества, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, также запускают устойчивое поступление Са2+ с последующей перегрузкой митохондрий, приводящей к гибели клеток. Путь проникновения Ca2+ остается неизвестным, но в нескольких сообщениях предполагается, что он может быть опосредован, по крайней мере частично, NMDA-рецепторами. Интересно, что ряд НПВП, в том числе салицилат (основной метаболит аспирина), ибупрофен, индометацин и др. способны частично деполяризовать митохондрии, предотвращая митохондриальную перегрузку Ca2+ без влияния на приток Ca2+, индуцированный олигомерами бета-амилоидов.
Все эти эффекты были достигнуты при достаточно низких концентрациях НПВП, далеких от тех, которые необходимы для предотвращения воспаления или снижения нагрузки Aβ. Деполяризацию митохондрий можно легко объяснить химической структурой НПВП, напоминающей митохондриальные разобщители - класс соединений, способных частично снижать митохондриальный потенциал, огромную движущую силу поглощения митохондриями Ca2+.
Интересно, что некоторые НПВП уже даже протестированы для предотвращения гибели нейронов при патологиях головного мозга. Например, флурбипрофен был протестирован на предмет предотвращения БА в крупномасштабном клиническом исследовании, которое потерпело неудачу на третьей фазе. Это соединение использовалось в больших концентрациях с целью снижения нагрузки Aβ. Причины неудачи флурбипрофена в этом исследовании в настоящее время не ясны, но было высказано предположение, что повреждение у пациентов с БА может быть слишком серьезным, чтобы его можно было обратить вспять даже самыми лучшими лекарствами. В подтверждение этой точки зрения недавно было показано, что флурбипрофен, препарат, обладающий недостаточной (слабой) противовоспалительной активностью, предотвращает и ослабляет первично-прогрессирующий экспериментальный рассеянный склероз у мышей, даже если лечение началось после появления первых признаков заболевания.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4625487/
Литий
Соли лития уже давно используются в психиатрии для лечения тяжелых психических расстройств.1 В настоящее время основными медицинскими показаниями к применению лития являются острое и длительное лечение биполярного расстройства, а также дополнительное лечение большой депрессии, учитывая его хорошо зарекомендовавшие себя свойства стабилизации настроения. В последнее время появляется все больше доказательств того, что нейробиологические преимущества лития могут выходить за рамки стабилизации настроения. В экспериментальных и клинических моделях лечение литием было связано с нейропротекцией из-за его влияния на несколько механизмов нейронального гомеостаза, участвующих в активации нейротрофических ответов, модуляции окислительного стресса, воспалительных каскадов, активации митохондриальной функции и других специфических биологических эффектов, вовлеченных в патогенез нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз. Моновалетный литий соревнуется с бивалентным магнием за сайты связывания многих ферментов, зависимых от магния как от кофактора, в частности GSK-3β. Путем конкурентного замещения магния литий обратимо ингибирует этот фермент, а также снижает доступность GSK-3β на уровне транскрипции, тем самым снижая его экспрессию. Ингибирование активности GSK-3β литием означает подавление двух центральных процессов в патогенезе болезни Альцгеймера, а именно, снижение гиперфосфорилирования тау-белка и индукции гибели нейронов за счет производства бета-амилоидов. Снижение этих явлений на животных моделях сопровождалось значительными улучшениями памяти. Литий значительно стимулирует пролиферацию клеток-предшественников в культурах нейрональных клеток и увеличивает экспрессию антиапоптотических белков (например, bcl-2). Лечение литием увеличивает частоту дыхания митохондрий, снижает окислительный стресс, защищает ДНК от повреждений, вызванных окислительным стрессом, и модулирует приток кальция в митохондрии. Другим важным нейропротекторным действием лития является стимуляция синтеза и высвобождения нейротрофических факторов, в частности нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Повышенная доступность этих факторов защищает нейроны от нейротоксических повреждений, стимулирует нейрогенез гиппокампа, увеличивает синаптическую пластичность и долговременную потенциацию (усиление синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющееся на протяжении длительного времени), а также положительно регулирует выживаемости клеток. Наконец, литий может регулировать воспалительные процессы, уменьшая провоспалительную реакцию. Было показано, что литий снижает выработку интерлейкина-1 бета (IL-1β) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), индукторов воспаления, а также снижает вторичную активацию микроглии.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063497/
Антидепрессанты
Антидепрессанты, используемые для лечения депрессивных расстройств или депрессивных симптомов при других психических расстройствах, включают ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), трициклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). Активация сигнальных каскадов MAPK/ERK и Wnt/GSK, на которые в конечном итоге воздействуют антидепрессанты, может привести к усилению нейропротекторных механизмов. Введение антидепрессантов повышает уровни BDNF и его рецепторов в гиппокампе. Уровни BDNF в сыворотке крови снижаются у пациентов с депрессией, не получающих медикаментозного лечения, по сравнению с пациентами с депрессией, которые принимают антидепрессанты, или здоровыми людьми из контрольной группы. Интересно, что сам BDNF оказывает антидепрессивный эффект на моделях с грызунами. Антидепрессанты усиливают нейрогенез гиппокампа у взрослых при длительном введении. Так, для усиления нейрогенеза требовалось не менее 2 недель лечения флуоксетином.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2804881/
Антидепрессант флувоксамин способствует пролиферации и дифференцировке олигодендроцитов, противостоя димиелинизации.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5501834/
Флувоксамин является агонистом сигма-1 рецепторов, регулирующих высвобождение нейротрансмиттеров, передачу сигнала BDNF, миелинизацию, нейроно- и синаптогенез.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20373470/
Ресвератрол
Ресвератрол – природное соединение, синтезируемое некоторыми растениями в качестве защитной реакции против паразитов. Ресвератрол проявляет мощную антиоксидантную активность благодаря своей способности удалять свободные радикалы и металлы (например, медь) и активировать эндогенные антиоксидантные ферменты, включая глутатионпероксидазу. Ресвератрол способен защищать и даже спасать нейроны гиппокампа, подвергшиеся воздействию оксида азота (NO), и этот эффект можно объяснить, по крайней мере частично, его предполагаемой антиоксидантной активностью, а также его свойствами по удалению АФК. Ресвератрол запускает гемоксигеназу-1 (HO1), эндогенный фермент, который обеспечивает устойчивость нейронов к повреждению, вызванному окислительным стрессом. Ресвератрол является мощным активатором АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK), ключевого регулятора выживания клеток в ответ на окислительный стресс. Ресвератрол ингибирует циклооксигеназы - ферменты, участвующие в выработке провоспалительных простагландинов, а также снижает выработку оксида азота и TNF-α и подавляет активацию сигнального пути NF-κB, регулирующего иммунный ответ и апоптоз. Ресвератрол и его производные напрямую взаимодействуют с пептидами Aβ, ингибируя и дестабилизируя образование фибрилл из Aβ. Также было показано, что ресвератрол проявляет антиамилоидогенный эффект, способствуя клиренсу Aβ, а не ингибируя его выработку. Сиртуины – белки, регулирующие важные клеточные процессы и метаболические пути. Активация сиртуинов, особенно SIRT-1, может защищать нейроны от апоптоза, воспаления и окислительного стресса, что позволяет предположить, что эти ферменты могут стать новыми мишенями для лечения неврологических расстройств. Активация SIRT-1 ресвератролом сильно снижает активацию сигнального пути NF-κB в глиальных клетках, подвергшихся токсичности Aβ. Введение Aβ снижало экспрессию SIRT-1, которая в последующем восстанавливалась ресвератролом.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443914002920
Таурин
Таурин – образующаяся в организме (условно незаменимая) из цистеина и метионина аминокислота. Таурин обладает множеством биологических свойств, среди них: антиоксидантная, антиапоптотическая, противовоспалительная, мембраностабилизирующая, стимулирующая неврологическое развитие и др.
Таурин улучшает функционирование митохондрий и снижает выработку митохондриального супероксида (антиоксидант). Цитопротекторное действие таурина также подтверждается его способностью детоксикации перекиси водорода, гидроксильных радикалов и оксида азота, не действуя при этом в качестве классического поглотителя активных форм кислорода. Таурин восстанавливает запасы глутатиона. Он защищает от токсичности глутамата, ингибируя перегрузку кальцием. Таурин защищает нейроны от токсинов через апрегуляцию пути PI3K/Akt. Таурин снижает экспрессию воспалительных цитокинов TNF-α, IL-6, IL-1α и IL-1β.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8240184/
Магний
Магний - микроэлемент, необходимый для усвоения многих витаминов, метаболизма кальция, сна, функционирования сосудов и мышц, в том числе сердечной мышцы, и много другого. Для нервной системы магний прежде всего важен как регулятор возбудимости нейронов.
Являясь неконкурентным антагонистом NMDA рецепторов, магний предотвращает эксайтотоксическое повреждение, вызванное кальцием. Он снижает уровень внеклеточного глутамата в условиях ишемии, снижая эксайтотоксичность. Магний ограничивает приток кальция через потенциалзависимые каналы, что может снизить активацию апоптоза. Магний также обладает противовоспалительными свойствами, поскольку снижает окислительный стресс и снижает выработку провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5911621/
Добавки магния обычно назначают пациентам с АД, принимающим антагонист рецепторов NMDA мемантин. Без адекватного уровня магния в мозгу мемантин оказывает нежелательную активность против всех подтипов рецепторов NMDA. Магний является критическим кофактором в деградации гиперфосфорилированного (токсичного) тау, а также может ингибировать GSK-3β, фермент, который патогенно фосфорилирует тау-белки. Магний также снижает переработку АРР (белок-предшественник бета-амилоида) в патогенную Aβ форму. В исследованиях на мышах магний (в форме треоната) способен увеличить пролиферацию новых нейронов. Показано, что треонат сам по себе может повышать внутриклеточный уровень магния и увеличивать синаптическую плотность.
https://www.alzdiscovery.org/upload...nesium-Cognitive-Vitality-For-Researchers.pdf
Физические упражнения
Физические упражнения (ФУ) значительно снижают риск развития нейродегенеративных заболеваний и улучшают когнитивные функции. BDNF — это нейротрофин, экспрессируемый в гиппокампе, участвующий в процессах, связанных с памятью и обучением, и считается, что он играет решающую роль при депрессии. Также он играет важную роль в устойчивости нейронов к стрессу и в содействии дифференцировке и созреванию развивающихся нейронов, в то время как в зрелых нейронах он положительно регулирует синаптическую передачу и пластичность и, таким образом, способствует формированию памяти и обучению. ФУ значительно увеличивают экспрессию BDNF в мозге, как и экспрессию глиального нейротрофического фактора (GDNF). Иризин – вещество, секретируемое мышцами в ответ на ФУ. Оно способно ингибировать воспалительные сигнальные пути ROS-NLRP-3 и NFκB, а также защищать нейроны от токсичности бета-амилоидов. Иризин также может ослаблять высвобождение интерлейкинов IL-6 и IL-1β из культивируемых астроцитов и снижать экспрессию ЦОГ-2, производящего простагландины. Антиоксидантные ферменты, такие как СОД (супероксиддисмутаза), становятся более активными в ответ на ФУ. Таким образом, ФУ снижают окислительный стресс наряду со стимуляцией биогенеза митохондрий. ФУ ингибируют фермент бета-секретазу, ответственный за образование бета-амилоидов.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7460620/
Церебролизин
Церебролизин – ноотропный препарат, содержащий нейропептиды. Он способен повышать уровни BDNF и NGF, а также улучшать выживаемость холинергических нейронов. Церебролизин снижает активность фермента GSK3-β в мозге, ответственного за продукцию бета-амилоидов и фосфорилирование тау-белков. Церебролизин работает в синергии с донепезилом, совместно давая пролонгированное высокое содержание BDNF в сыворотке в ответ на лечение. Росту BDNF могут сопутствовать когнитивные улучшения.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4926802/
Омберацетам
Омберацетам (ноопепт) – ноотроп, который метаболизируется в организме в циклопролилглицин. Его нейропротекторное действие реализуется через увеличение уровней BDNF и NGF, через активацию HIF-1 (фактор, индуцируемый гипоксией), ингибирование накопления внутриклеточных свободных радикалов. Он является более сильным антиоксидантом, чем витамин E.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12711349/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4837574/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19240853/
Омберацетам восстанавливает когнитивные функции после ишемии через увеличение нейропластичности в неокортексе и гиппокампе. Омберацетам ослабляет нейротоксичность, вызванную глутаматом, и блокирут вольт-зависимые ионные каналы. Это означает, что соединение смягчает основные метаболические сдвиги, участвующие в патогенезе мозговой ишемии.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10780261/
L-теанин
L-теанин – аминокислота, содержащаяся в листьях зеленого чая. Она структурно схожа с возбуждающим нейромедиатором глутаматом. Благодаря этой схожести теанин способен связываться с тремя подтипами глутаматных рецепторов: AMPA, NDMA и каинатные рецепторы. Связавшись с ними, он действует как антагонист, предотвращая эксайтотоксичность. Помимо этого, теанин устраняет свободные радикалы и предотвращает перекисное окисление липидов.
https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/25/12/25_12_1513/_article
Тропофлавин
Тропофлавин (7,8-дигидроксифлавон, 7,8-DHF) – флавоноид, способный проникать через гематоэнцефалический барьер. Он является высокоаффинным агонистом рецептора TrkB - тропомиозинового тирозинкиназного рецептора, белка, через который реализует свои функции BDNF, то есть является BDNF-миметиком. Опосредованное тропофлавином фосфорилирование TrkB приводит к активации путей MAPK, PI3K/Akt и ERK1/2 в сроки, сопоставимые с BDNF, но тропофлавин связывается с другим сайтом внеклеточного домена TrkB, отличным от BDNF, и активирует TrkB отличными от BDNF механизмы и с разным временным ходом, без убиквитинирования и деградации TrkB, кои присущи BDNF. В исследованиях на мышах тропофлавин оказал антидепрессивный эффект в различных тестах, на модели стресса социального поражения, выученной беспомощности, хронического легкого стресса, в модели депрессии, связанной с воспалением. Совместно с флуоксетином тропофлавин улучшил депрессивное поведение, снизил NF-kB и iNOS (маркеры мозгового воспаления) и восстановил работу сигнальных путей BDNF/TrkB/ERK1/2 и PI3K/Akt/mTOR. Также тропофлавин может предотвратить ухудшения памяти и обучения, связанные с тревогой и стрессом. На модели травматизации мозга у мышей тропофлавин предотвратил ухудшения памяти, противостоял снижению молекул, связанных с мозговой пластичностью, и молекул, вовлеченных в митохондриальный биогенез, снизил уровень апоптических маркеров, умирающих нейронов, увеличил количество гранулярных нейронов и длины и количества их дендритных ветвей. Результаты, полученные после введения тропофлавина на моделях черепно-мозговой травмы на крысах и мышах, показывают, что лечение может быть полезным с точки зрения пластичности мозга, энергетического гомеостаза, защиты от апоптоза и дегенерации дендритов, хотя его влияние на поведение очень ограничено. Предварительное введение тропофлавина уменьшало область инфаркта и улучшало миелинизацию. Нейропротективный эффект был более выражен у самок, чем у самцов. Это может объясняться влиянием эстрогенового рецептора α на фосфорилирование TrkB. Введение тропофлавина после ишемии улучшало неврологические дефициты, область инфаркта, противостояло повышению уровней каспазы-3 и Bax, снижению Bcl-2, снижало окислительный стресс, повышая активность антиоксидантных ферментов, снижало воспаление, подавляя путь NF-kB и уровни iNOS и NO. В моделях болезни Альцгеймера тропофлавин уменьшал избыточные уровни бета-секретазы, образующей бета-амилоиды, и уровни самих бета-амилоидов, обращал потерю дендритных шипов и синапсов гиппокампа и восстановливал гиппокамп-зависимую память и обучаемость. In vitro тропофлавин уменьшил апоптоз, вызванный агрегированным бета-амилоидом. В другом исследовании введение тропофлавина восстановило сниженные GluA1 и GluA2, две субъединицы глутаматного АМРА-рецептора, но эффекта на уровни предшественник бета-амилоида и самих Aβ обнаружено не было.
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2020.1810625?
Дигекса
Дигекса – ноотропное вещество, полученное путем модификации ангиотензина IV (AngIV) – пептида, имеющего широкий спектр активностей в центральной нервной системе. Ангиотензин IV связывается с фактором роста гепатоцитов (HGF) и потенцирует его действие при связывании с c-Met рецептором.
Активация системы AngIV/AT4 оказывает церебропротекторное действие, усиливает долговременное потенцирование (усиление синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющееся на протяжении длительного времени после воздействия на синаптический проводящий путь), вызывает дендритное и синаптическое ремоделирование, стимулирует нейрогенез гиппокампа и имеет хорошо зарекомендовавший себя прокогнитивный эффект. HGF проявляет основательную нейропротекторную активность, обладает доказанной способностью мощно стимулировать нейрогенез и способствует долгосрочному потенцированию. HGF является мощным нейротрофическим фактором во многих областях мозга, воздействуя на различные типы нейрональных клеток. Было показано, что активация системы HGF/c-Met обладает нейропротекторной/нейровосстановительной активностью в отношении бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, травмы спинного мозга и рассеянного склероза. Дигекса обладает в 7 раз более сильной нейротрофической активностью, чем BDNF (нейротрофический фактор мозга).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4201273/
Система HGF/c-Met рецептор может предложить терапию для замедления или остановки прогрессирующей болезни Альцгеймера. Активация рецептора c-Met стимулирует митогенез (клеточное деление), мотогенез (двигательное развитие), морфогенез (развитие структур организма), способность опосредовать дифференцировку стволовых клеток и нейрогенез, а также защищает от повреждения тканей в широком спектре клеток, включая нейроны. Недавно было показано, что эта система факторов роста индуцирует разветвление дендритов и синаптогенез при стимуляции недавно разработанным аналогом на основе ангиотензина – дигекса. Эта маленькая орально активная молекула проникает через ГЭБ способствует формированию новых функциональных синаптических связей и усиливает консолидацию памяти на животных моделях болезни Альцгеймера.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25649658/
AngIV – важный компонент мозговой ренин-ангиотензиновой системы, показавший в исследованиях способность восстанавливать когнитивные нарушения и память. После введения Дигекса содержание AngIV в тканях увеличилось. Дигекса восстановил пространственное обучение и когнитивные функции. Дигекса увеличивал число нейрональных клеток и экспрессию гена SYP, кодирующего синаптофизин. Клетки используют синаптофизин для создания специализированного клеточного механизма, называемого секреторной гранулой. Эти секреторные гранулы удерживают и выделяют химические вещества, называемые передатчиками, и используются для передачи сигналов между клетками. Кроме того, Дигекса уменьшал активацию астроцитов и микроглии, заметно снижал уровни провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α и повышал уровни противовоспалительного цитокина IL-10. Дигекса активировал сигнальный путь PI3K/AKT. Ось AngIV/PI3K/AKT головного мозга на которую воздействует Дигекса, - потенциальная мишень для лечения болезни Альцгеймера.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34827486/
Фенотропил
Фенотропил (фонтурацетам, фенилпирацетам) – фенильное производное ноотропа пирацетама, разработанное в СССР для борьбы со стрессом в условиях работы в космосе. Хотя фенотропил можно разделить на R- и S-энантиомеры, в клинической практике он используется в рацемической форме.
Энантиомеры фенотропила показали свойство связываться с дофаминовыми транспортерами (DAT). Дисфункция дофаминергической системы связана с устройчивым нейровоспалением. Введение R-фенилпирацетама, основной мишенью которого является DAT, снижает чрезмерную экспрессию воспалительных генов, таких как TNF-α, интерлейкин 1 бета (IL-1β) и индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32279140/
Как в случае иммуносупрессии, так и в случае иммунной гиперактивности фенотропил восстанавливает адекватные уровни цитокинов в крови, таких как IL-1, IL-4, и IL-6.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27051922/
Фенотропил имеет митопротективное действие, что является важным компонентом его ноотропного эффекта. Он улучшил функциональное состояние митохондрий нейронов неокортекса, предотвращая открытие митохондриальных пор и восстанавливая трансмембранный потенциал. Этому сопутствует улучшение процессов обучения и сохранения условного навыка.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25898541/
Фенотропил уменьшал выраженность проявлений неврологической недостаточности, сохранял двигательные, исследовательские функции и функции памяти у животных после ишемии головного мозга, повышал выживаемость, способствовал восстановлению локального мозгового кровотока при окклюзии сонных артерий.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17523446/
Фенотропил демонстрирует антидепрессивный, противотревожный и антипсихотический эффекты.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23025044/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442801/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23762984/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23994920/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35485072/
Прамирацетам
Прамирацетам может улучшить нарушенную холинергическую передачу и когнитивные дефициты, и улучшить транспортировку холина между участками мозга за счет улучшенного кровообращения.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2610714/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15374306/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1786500/
Кофермент Q10
Кофермент Q10 (убихинон) – витаминоподобная молекула, содержащаяся в каждой клеточной мембране нашего организма. CoQ10 стабилизирует мембранный потенциал митохондрий, защищает митохондрии от окислительного повреждения, улучшает митохондриальное дыхание, ингибирует путь гибели клеток, опосредованный митохондриями, и активирует митохондриальный биогенез. Поглощая активные формы кислорода, он защищает нейроны от окислительного стресса при некоторых нейродегенеративных заболеваниях. CoQ10 ингибирует образование Aβ бляшек. CoQ10 вызывает значительное снижение уровней различных провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-2, IL-6 и TNF-α, и повышает уровни антиоксидантных ферментов каталазы, глутатионпероксидазы и глутатиона. Также он усиливает ремиелинизацию нейронов.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10326389/
Идебенон
Идебенон, синтетическое производное коэнзима Q10 (CoQ10), был разработан в начале 1980-х годов для лечения снижения когнитивных функций и деменции. CoQ10, проявляющий антиоксидантную активность, сталкивается с проблемами растворимости и абсорбции. Таким образом, идебенон был разработан для решения проблемы растворимости CoQ10 и улучшения транспорта электронов в митохондриях, синтеза АТФ и энергетического метаболизма, избавления от активных форм кислорода (АФК) и снижения окислительного стресса с улучшенной фармакокинетикой.
Идебенон ингибирует повышение уровня фермента НАДФH-оксидазы, производящей АФК, снижает уровни воспалительного фермента циклооксигеназы-2 и цитокинов TNF-α, IL-6, IL-1β, и PGE2 в моделях сепсиса и системного воспаления. Он модулирует сигнальный путь NF-κB для подавления воспалительного ответа. Идебенон снижает уровни активных форм кислорода дозозависимым образом. Его способность устранять АФК сравнима с N-ацетилцистеином. Идебенон снижает уровень малондиальдегида, маркера перекисного окисления липидов. Идебенон восстанавливает экспрессию антиоксидантных ферментов, включая СОД1, СОД2 (супероксиддисмутазы, катализирующие превращение токсичных супероксидных анионов в пероксид водорода) и каталазу, в макрофагах.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10885939/
Идебенон улучшает выживаемость дофаминергических нейронов, подавляя связанные с воспалением пути MAPK, NF-κB, ERK, p38, JNK и активируя белки внешней мембраны, связанные с митохондриальной аутофагией, VDAC1 и BNIP3 и путь митохондриальной аутофагии Parkin/PINK1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6333870/
https://www.nature.com/articles/s41420-022-00826-8
Пациенты, принимавшие донепезил совместно с идебеноном, имели более низкие уровни гомоцистеина (Hcy) и интерферона гамма (IFNγ) и более высокие уровни нейротрофического фактора мозга (BDNF) и оксида азота (NO).
Повышенные уровни Hcy могут способствовать атеросклерозу, снижать когнитивные функции и вызывать когнитивные нарушения или деменцию; он также может превращаться в Hcy, который оказывает возбуждающее действие на нейроны гиппокампа, влияя на когнитивные функции пациентов. Кроме того, будучи тромбогенным агентом, повышенный уровень Hcy может способствовать образованию атеросклеротических бляшек, приводя к стенозу или даже окклюзии сосудов, улучшая структуру и функцию сосудов и индуцируя сосудистую деменцию.
IFN-γ может влиять на структуру и функцию сосудов головного мозга, продуцируя воспалительные цитокины, и продолжать действовать на кровеносные сосуды головного мозга, вызывая воспалительное повреждение сосудов, серьезно влияя на структуру и функцию сосудов головного мозга, что приводит к когнитивной дисфункции.
NO участвует в высвобождении нейромедиаторов и регуляции мозгового кровотока, а его уровень снижается при нарушении функции эндотелия, что может быть связано со снижением активности NO-синтазы и биодоступности NO. Нарушение функции продукции может привести к потере сосудистым эндотелием способности расширять сосуды, сопротивляться тромбозу и атеросклерозу, индуцируя тем самым ряд сердечно-сосудистых заболеваний.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10581822/
Идебенон повышает экспрессию нейропротективного белка NRF2, ингибирует глиоз (патологическое разрастание глиозной ткани) на модели болезни Альцгеймера, подавляет воспаление, вызванное бета-амилоидами, модулирует цикл нейровоспаления NLRP3/caspase-1/IL-1β и ингибирует прогрессирование заболеваний, связанных с нейровоспалением.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35222363/
Введение идебенона защищало нейроны гиппокампа от токсичности бета-амилоидов и повысило их выживаемость. Идебенон улучшает дефицит памяти и обучения, вызванный бета-амилоидами. Статистически значимые улучшения памяти, внимания и поведения были замечены спустя месяц после лечения идебеноном у пациентов с болезнью Альцгеймера.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9840428/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9840428/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15374364/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9267856/
Идебенон ингибирует избыточный выброс глутамата и противостоит эксайтотоксичности NMDA, AMPA и каинатных рецепторов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7824194/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9215809/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2778712/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9486771/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2138566/
Берберин
Берберин – алкалоид, получаемый из растений Коптис китайский и барбарис. Он способен проникать через гематоэнцефалический барьер, оказывая положительное влияние на функции мозга. нейропротекторные механизмы берберина включают ингибирование окислительного стресса, митохондриальной дисфункции, воспалительной реакции, программной гибели клеток (например, ферроптоза, некроптоза и апоптоза) и активацию аутофагии.
Он устраняет такие радикалы, как пероксинитрит, оксид азота, гидроксильный радикал, супероксидный анион, нитропруссид натрия и перекисное окисление липидов. Он селективно подавляет экспрессию фермента NOX2, производящего супероксидные радикалы, и усиливает активность антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза и каталаза, тем самым уменьшая цитотоксичность, вызванную окислительным стрессом, и повреждение головного мозга. Берберин ингибирует каспазы в гиппокампе – протеолитические ферменты, играющие роль в процессах апоптоза, некроза и воспалении. Кроме того, было показано, что берберин предотвращает образование митохондриальных АФК (активных форм кислорода), воздействуя на путь NMDA R1/NOX3. Он активирует Nrf2 и его нижестоящую мишень, гемоксигеназу-1 (HO-1), оказывая нейропротекторное действие. Активация сигнального пути Akt с помощью берберина ингибирует выработку АФК, защищая от окислительного стресса, вызванного различными агентами. Берберин подавляет митохондриальную дисфункцию путем активации сигнального пути PI3K/Akt. Берберин активирует ядерную транслокацию Nrf2 и защищает двигательные нейроны от окислительного повреждения посредством активации PI3K/Akt-зависимых цитопротекторных путей. Берберин является мощным лигандом PPARδ (рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта – важный метаболический регулятор), способствующим экспрессии Nrf2 и NQO1 (антиоксидантный фермент, превращающий хинон в гидрохинон, предотвращая переход хинона в радикальный семихинон и, следовательно, смягчающим окислительный стресс и повреждение головного мозга). Берберин повышает регуляцию мембранного потенциала митохондрий и уровней АТФ, защищая от амилоид-β-индуцированной митохондриальной дисфункции и апоптоза клеток в первичных культивируемых нейронах гиппокампа. Он ингибирует высвобождение проапоптотических факторов, таких как цитохром С и факторы, индуцирующие апоптоз (AIF), в ответ на кислородно-глюкозную депривацию, защищая от ишемического повреждения головного мозга. Берберин значительно улучшает активность митохондриальных комплексов (I, II и IV) и подавляет активацию проапоптического фермента каспазы-3 в тканях головного мозга. Противоишемический эффект берберина включает активацию сигнального пути Akt/GSK3β/ERK1/2 и ингибирование пути JNK/каспаза-3. Кроме того, пероральный прием берберина может повышать экспрессию белка Bcl-2 и подавлять экспрессию белка Bax (проапоптический антагонист Bcl-2) в тканях головного мозга.
Берберин снижает нейровоспалительную реакцию за счет снижения выработки провоспалительных цитокинов в микроглии на модели болезни Альцгеймера. Введение берберина ингибирует воспаление микроглии, вызванное бета-амилоидом, путем подавления активации сигнальных путей NF-κB и MAPK. Берберин может уменьшить ишемическое повреждение головного мозга и нейровоспалительную реакцию за счет увеличения активации сигнального пути Akt/GSK и ингибирования пути NF-κB. Он эффективно ингибирует воспалительную активацию микроглии головного мозга крыс, инактивируя путь NF-κB/iNOS/NO или активируя путь AMPK. Берберин напрямую усиливает экспрессию противовоспалительных факторов (например, интерлейкинов IL-4 и IL-10), одновременно ингибируя экспрессию провоспалительных факторов (например, ЦОГ-2, простагландина E2, IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α)). Введение берберина может значительно ингибировать экспрессию взаимодействующих с рецепторами белков 1 и 3 (RIP1 и RIP3), двух ключевых регуляторов некроптоза, ослабляя нейровоспалительную реакцию и когнитивные нарушения в тканях гиппокампа.
Один из механизмов нейропротекции берберина включает стимулирование аутофагии для устранения неправильно свернутых белков, например, мутантного белка гентингтина, эффективно улучшая моторную функцию при болезни Хантингтона. На модели болезни Альцгеймера берберин ингибирует продукцию бета-амилоида через подавление экспрессии фермента бета-секретазы (BACE1), участвующей в производстве Aβ, путем активации пути AMPK.
Берберин продемонстрировал способность ингибировать активность ацетилхолинэстеразы, бутирилхолинэстеразы и моноаминоксидазы (МАО), которые играют жизненно важную роль в регуляции уровней нейротрансмиттеров. Например, МАО-А и МАО-В, два изофермента МАО, несут основную ответственность за деградацию различных аминных нейротрансмиттеров, включая дофамин (DA), норадреналин (NE), серотонин (5-HT) и адреналин, каждый из которых имеет решающее значение в развитии нейродегенеративных заболеваний. Берберин может проявлять мощный антидепрессивный эффект за счет повышения уровня NE и 5-НТ в гиппокампе и лобной коре головного мозга. Кроме того, сообщалось, что BBR значительно повышает уровень DA в мозге мышей с болезнью Паркинсона. Введение берберина подавляет активность холинэстеразы, тем самым защищая холинергическую систему и улучшая функцию памяти. Берберин также влияет на глутаматную систему, повышая выживаемость клеток, связанную с NMDA рецепторами, и снижая выброс глутамата из кортикальных синаптосом.
Исследования подчеркнули решающую роль, которую цитохром P450 (CYP450) может играть в развитии или лечении неврологических заболеваний, основываясь на его влиянии на контроль температуры, поддержание гомеостаза холестерина в мозге, высвобождение нейропептидов и регуляцию уровней нейромедиаторов. Берберин может ингибировать активность ферментов CYP1, включая CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1, с более сильным предпочтением CYP1B1. CYP1B1 вносит важный вклад в развитие различных неврологических расстройств путём воздействия на выработку АФК и окислительно-восстановительный гомеостаз.
Берберин повышает синаптическую пластичность за счет активации CREB-связывающего белка, что приводит к выработке нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) посредством активации SIRT1 – важного нейропротективного белка, обеспечивающего антиоксидантную защиту нейронов при стрессе. Введение берберина может индуцировать передачу сигнала по оси кишечник-мозг и стимулировать блуждающий нерв, индуцируя выработку кишечного водорода посредством регуляции кишечной микробиоты, что, в конечном итоге, обеспечивает нейропротекцию. Также было показано, что введение берберина уменьшает повреждение нейронов гиппокампа за счет ингибирования экспрессии белка матриксной металлопротеиназы-9 и активности желатиназы, а также подавления экспрессии белков ламинина и нейронального ядерного антигена (NeuN) в областях CA1 и CA2 гиппокампа. Эти функции способствуют терапевтическому эффекту берберина против рассеянного склероза. Кроме этого, нейропротекция осуществляется путем блокирования нейрональных АТФ-чувствительных калиевых каналов в дофаминергических нейронах компактной части черной субстанции (substantia nigra pars compacta). Берберин также показал способность усиливать экспрессию фактора роста нервов (NGF), который способствует росту и дифференцировке нейритов, связанных с Nrf2 и Akt, тем самым защищая от окислительного стресса и нейровоспалительных реакций.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10604532/
Ашваганда
Ашваганда - кустарник, содержащий множество активных фитокомпонентов, главным образом витанолиды, алкалоиды и ситоиндозиды, которые могут использоваться для лечения множественных заболеваний головного мозга.
Ашваганда может иметь нейропротективный эффект в условиях недосыпа. Она улучшает производительность в поведенческих тестах после депривации сна и резко изменяет экспрессию белков, регулирующих синаптическую пластичность, выживание и апоптоз клеток в гиппокампе. Она обладает анксиолитическим и антидепрессивным эффектом и улучшает сон.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27037574/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36017529/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6979308/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6979308/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8632422/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26068424/
Ашваганда нейтрализует токсические эффекты бета-амилоидов. Значительные улучшения когнитивных функций наблюдались в результате ингибирования продукции бета-амилоидов, снижения воспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β, IL-6 и MCP-1, оксида азота и перекисного окисления липидов. Также наблюдалось снижение активности β- и γ-секретазы — ферментов, ответственных за образование нерастворимых нейротоксических агрегатов β-амилоида. Витаферин А, извлеченный из ашваганды, по-видимому, является многообещающим ингредиентом для лечения болезни Альцгеймера. Он действует путем уменьшения агрегации β-амилоида и ингибирования накопления тау белка. Кроме того, витаферин А отвечает за ингибирование окислительных и провоспалительных химических веществ и регулирование белков теплового шока (HSP), экспрессия которых увеличивается, когда клетки подвергаются воздействию стрессоров. Он ингибирует также экспрессию генов нейровоспалительных молекул, связанных с путем NF-κB. Ашваганда увеличивает уровень белка LPR1, ответственного за выведение бета-амилоидов из мозга и регуляцию пролиферации тау белка. Витанозид IV запускает рост нейритов в кортикальных нейронах, улучшает когнитивный дефицит на модели болезни Альцгеймера, предотвращает потерю аксонов, дендритов и синапсов. Соминон, основной метаболит витанозида IV, индуцировал регенерацию аксонов и дендритов, а также реконструкцию синапсов в кортикальных нейронах, поврежденных урону бета-амилоидов. Экстракт ашваганды снижает производство активных форм кислорода и ингибирует активность ацетилхолинэстеразы, действуя как холинергический модулятор на модели Альцгеймера.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3797707/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29108796/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8234716/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6974446/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3295277/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16553605/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5672322/
Ашваганда значительно снижает перекисное окисление липидов, увеличивает концентрацию глутатиона, увеличивает активность глутатион-S-трансферазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы, катехоламинов и связывания дофаминовых рецепторов D2, а также усиливает экспрессию тирозингидроксилазы на модели болезни Паркинсона. Экстракт ашваганды увеличивает уровни дофамина и его метаболитов в полосатом теле, улучшает двигательную функцию и уровни эндогенных антиоксидантов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15901053/
Экстракт ашваганды исправил митохондриальную дисфункцию и восстановил синтез АТФ на модели болезни Хантингтона. Витаферин А подавляет воспалительные процессы на модели болезни Хантингтона, о чем говорит снижение активации микроглии.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19627208/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33904021/
Экстракт ашваганды предотвращает нейровоспаление, воздействуя на пути NFκB, P38 и JNK MAPKs, и подавляет ферменты ферменты нитроокислительного стресса, такие как iNOS, COX2, NOX2 и другие.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29846872/
Ницерголин
Ницерголин – производное спорыньи, используемое для лечения деменции и других заболеваний сосудистого происхождения. Он был протестирован на способность защищать нейроны от бета-амилоидной токсичности. Микромолярные концентрации ницерголина или его метаболита MDL ослабляют гибель нейронов, вызванную Aβ. Ницерголин повышал базальные уровни Bcl-2 (антиапоптический белок) и уменьшал повышение уровней Bax (апоптический белок), вызванное Aβ, что указывает на то, что препарат подавляет выполнение апоптотической программы в корковых нейронах. В культивируемых астроцитах ницерголин повышал внутриклеточные уровни трансформирующего фактора роста-бета и нейротрофического фактора глиального происхождения, двух трофических факторов, которые, как известно, защищают нейроны от токсичности Aβ.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15882840/
Винпоцетин
Винпоцетин - синтетический алкалоид, использующийся для корректировки мозгового кровообращения. Он является мощным ингибитором фермента фосфодиэстераза 1 (PDE1). Фосфодиэстеразы разрушают цАМФ и цГМФ - медиаторы, опосредующие сигналы различных вазоактивных агентов, например, оксида азота - вазодилататора, поэтому ингибирование фосфодиэстеразы в клетках гладких мышц вызывает вазодилатацию. Сигналы цАМФ и цГМФ также регулируют дофаминовые сигналы. Винпоцетин снижает экспрессию нейронального фермента GSK-3β, который участвует в образовании и накоплении белков, ассоциированных с нейродегенерацией, и снижает антиоксидантную защиту, ингибируя транскрипционный фактор Nrf2. Винпоцетин может улучшать сигналы BDNF, увеличивая содержание цАМФ и цГМФ, тем самым увеличивая активность цАМФ- и цГМФ-зависимых протеинкиназ, которые могут осуществлять активацию многих генов, включая BDNF. Винпоцетин восстанавливает холинергические функциии, снижая активность ацетилхолинэстеразы. Винпоцетин устраняет свободные радикалы, препятствует истощению глутатиона, снижает продукцию радикалов, перекисное окисление липидов и противостоит димиелинизации, вызванной окислительным стрессом. Винпоцетин ингибирует нейровоспаление, включая цитокины IL-6, IL-1β и TNF-α, ингибирует активацию микроглии, пути Akt, Junk, p38, NF-κB и белок-активатор-1, активирует ингибирующий воспалительные пути TLR4 NF-kB путь AMPK. Он защищает от глутаматной эксайтотоксичности, истощения АТФ и кальциевой дизрегуляции и исправляет дисфункцию гематоэнцефалического барьера.
New insights on the potential effect of vinpocetine in Parkinson’s disease: one of the neglected warden and baffling topics
Vinpocetine ([Автоцензор: Информация о технологии виртуальной частной сети запрещена для распространения в России]) is an ethyl apovincaminate that has anti-inflammatory and antioxidant effects by inhibiting the expression of nuclear factor kappa B (NF-κB) and phosphodiesterase enzyme 1 (PDE-1). [Автоцензор: Информация о технологии виртуальной частной сети запрещена для распространения в России] is used in the management of stroke, dementia, ...
www.ncbi.nlm.nih.gov
Фосфатидилсерин
Фосфатидилсерин (ФС) представляет собой кислый фосфолипид и природный компонент мембран нейронов головного мозга и других биологических мембран. ФС имеет противовоспалительные свойства, снижая провоспалительные цитокины (такие как TNF-α, IL6 и IL1β) и повышая экспрессию противовоспалительных цитокинов (TGFβ и PGE2), а также снижая активацию провоспалительного пути NFκB. Сообщалось, что ФС значительно увеличивает плотность пирамидных нейронов гиппокампа. S снижает выработку Aβ в клетках и индуцированную Aβ токсичность для первичных нейронов гиппокампа. ФС может сочетаться с другими лекарствами или выступать в качестве носителя лекарств для улучшения симптомов нейродегенерации, например, ФС в сочетании с феруловой кислотой и куркумином значительно ингибирует выработку Aβ, фосфорилированного тау и высвобождение IL1β, а также увеличивает нейротрофический фактор головного мозга и ацетилхолин. ФС также служит средством доставки метформина и никотинамида для улучшения когнитивных функций и уменьшения воспаления.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.975176/full
S-Аденозилметионин
S-Аденозилметионин (SAMe) — это кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп. SAMe является основным метильным донором, который влияет на функцию центральной нервной системы через пути клеточного трансметилирования. Развитие мозга — это пространственно-временной организованный процесс, который требует соответствующей регуляции генов посредством контроля метилирования и деметилирования ДНК. Во время дифференцировки и созревания ЦНС необходим динамический процесс, включающий как метилирование, так и деметилирование ДНК. Снижение уровня SAMe коррелирует с деметилированием ДНК в периферических нервах, что может играть роль в периферических миелиновых дефектах. Добавки витамина B могут увеличить метаболическую способность SAMe для обеспечения метильных единиц. Экспрессия белка-предшественника бета-амилоида (APP) регулируется метилированием ДНК (гипометилирование гена АРР), а деметилирование гена АРР с возрастом может оказывать существенное влияние на развитие отложения Aβ. Было показано, что SAMe ингибирует деметилирование PS1 (Пресенилин-1) – фермента, вовлеченного в обработку APP, даунрегулируя экспрессию PS1, тем самым уменьшая секрецию Aβ. Гипометилирование пресенилина-1 вызывает чрезмерную экспрессию Aβ. SAMe также даунрегулирует бета-секретазу (BACE) – фермент, участвующий в образовании Aβ. SAMe необходим для синтеза нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, дофамин и серотонин. Через регуляцию метилирования SAMe также оказывает противовоспалительное действие.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5794704/#:~:text=S-Adenosyl methionine (SAMe),2A, and several catecholamine moieties.
Силимарин
Силимарин – комплекс полифенолов и стандартизированный экстракт, полученный из расторопши. Главный действующий изомер комплекса – силибинин. Силимарин способен проходить через гематоэнцефалический барьер, не имеет побочных эффектов и безопасен. Введение силимарина значительно улучшает жизнеспособность клеток, а также поведенческие отклонения за счет ингибирования фибрилизации Aβ и его отложения в модели сверхэкспрессии белка-предшественника бета-амилоида (APP) в мозге. Силимарин подавляет экспрессию фермента бета-секретазы (BACE) и повышает уровни неприлизина – фермента, деградирующего Aβ. Силимарин участвует в распаде уже сформировавшихся бляшек Aβ. Особенно это распространяется на гиппокампальные и кортикальные ткани. Силибинин улучшает состояние при тревожности, депрессии и ухудшении памяти в связи с введением Aβ. Также он ингибирует фосфорилирование тау-белка в гиппокампе и коре головного мозга. Силимарин может подавлять провоспалительные пути NF-κB и TLR4, а затем впоследствии снижать повышенный уровень TNF-α. Aβ вызывает сверхэкспрессию циклооксигеназы-2, провоспалительного медиатора, и iNOS (индуцибельные синтазы оксида азота), которые эффективно подавляются после введения силибинина. Он также снижает уровни IL-1β и IL-6. Силибинин вызывает сверхэкспрессию нейротрофического фактора мозга и TrkB – рецептора к этому нейротрофину. Силимарин снижает перекисное окисление липидов, повышает содержание глутатиона и улучшает клеточный антиоксидантный статус. Силимарин сильно подавляет активность ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, повышая тем самым уровни ацетилхолина. Силимарин противостоит апоптозу, препятствуя нейрональным потерям. Силибинин регулирует медиаторы апоптоза, такие как apaf-1, p53 и каспаза 9, а также активирует антиапоптотический маркер Bcl-2 и путь PI3K/ Akt. Силибинин апрегулирует фактор Nrf-2, который, как сообщалось, имеет нейропротективный эффект против нейродегенеративных заболеваний.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0944711320301525?via=ihub
Белок клото
Белок клото – трансмембранный белок, представленный тремя подгруппами α-клото, β-клото и γ-клото. Первый экспрессируется в печени, мозге и почках, второй - в печени, третий - в коже. У него было выявлено много важных плейотропных функций. Среди них: регуляция выработки оксида азота, подавление окислительного стресса и воспаления, влияние на инсулиноподобный фактор роста-1 и факторы роста фибробластов, модулирование метаболизма кальция и фосфатов, синтез витамина D и др. Известны две формы клото: мембранная и секретируемая (циркулирующая, гормональная). Циркулирующая сильно подавляет окислительный стресс и превалирует у людей над мембранной. Исследования на мышах обнаружили антиэйджинг эффекты. Это может рассматриваться как фактор нейропротекции. Недостаток белка клото может быть фактором таких дегенеративных процессов, как артериосклероз. Клото может иметь терапевтическое применение для нейродегенеративных заболеваний, например, рассеянный склероз и болезнь Альцгеймера. Подавлением окислительного стресса также обусловлен кардиопротекторный эффект. Более того, клото может ингибировать гипертрофию кардиомиоцитов (мышечных клеток сердца) от ангиотензина II - вазоспазмирующего гормона. Этот белок влияет на метаболизм глюкозы и липидов, играет роль в долголетии и обладает противоопухолевой активностью.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33185993/
Введение пентоксифиллина значительно увеличило уровень циркулирующего клото. В клетках почечных канальцев пентоксифиллин предотвращал снижение экспрессии клото, индуцированное воспалительными цитокинами или альбумином. При этом, он также снизил уровень TNF-α - фактора некроза опухоли, воспалительного агента.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29866645/
Ренин-ангиотензиновая система может играть роль в уровнях белка клото. Средства от давления (например, сартаны) способны поднимать уровень циркулирующего клото.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23929932/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23380567/
Поликозанол, растительная смесь длинноцепных спиртов, способен поднимать уровни клото в 4-10 раз.
https://www.researchgate.net/publication/330078407_MetadicholR_a_Novel_Agonist_of_the_Anti-aging_Klotho_Gene_in_Cancer_Cell_Lines
SR9009/SR9011
Агонисты белка Rev-erbα, регулирующего циркадные ритмы, могут осуществлять нейропротекцию через подавление активации нейроглии и воспалительных путей NF-κB и NLRP3. Это действие частично обращает вспять потерю дофаминергических нейронов.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9169406/
Агонисты Rev-erbα снижают неврологический дефицит, вызванный ишемией, и область инфаркта. Они подавляют уровень воспалительных молекул TNF-α, IL-1β, iNOS и MDA, повышают активность антиоксидантных ферментов SOD и GSH-PX и индукцию нейропротекторного пути Nrf2.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10102520/
Последнее редактирование:
