Парентеральная нейротрофическая терапия – критический анализ
Ранее мы уже обозревали основной принципиальный барьер, преодоление которого требуется для прямых терапевтических эффектов вводимых нейротрофинов – ограниченность специфических транспортеров (фактор их насыщаемости), способных переносить пептиды из системного кровотока в мозговой, и большой молекулярный размер основных нейротрофинов, на которых делается исследовательский акцент в поиске нейропротективных стратегий, лимитирующий их способность к свободной диффузии через интактный гематоэнцефалический барьер. Сегодня мы дополним картину рядом других ограничений, кажущихся нам наиболее существенными для объяснения переменной или сомнительной эффективности, демонстрировавшейся в прошедших экспериментах и испытаниях.
Одно из них – естественная роль нейротрофинов в поддержке здоровья за пределами нервной системы, конкретнее – сосудистого. Для реализации этой функции нейротрофинам требуется переносчик, которым выступают тромбоциты. Именно в них «заточена» большая часть циркулирующего нейротрофического фактора мозга (BDNF). Они также интернализируют в свои α-гранулы попадающий в кровоток экзогенный BDNF. Интересно, что это помогает в решении одного из других ограничений: интернализированные тромбоцитами нейротрофины защищены от протеолиза, который частично объясняет то, почему период полувыведения многих нейротрофических молекул исчисляется минутами (или даже секундами). Свободные нейротрофины стремительно подвергаются деградации протеазами, что резко снижает шансы достичь ГЭБ в активной форме. С другой стороны, тромбоцитарный пул – это не просто хранение и перенос, а активный захват, выводящий значительную долю введенных нейротрофинов из свободной циркуляции. Высвобождение таких нейротрофинов наступает не в зависимости от нейрональной потребности, а при активации тромбоцитов, которая в подавляющем большинстве случаев связана с сосудистыми событиями в очагах повреждения и периферическим воспалением. Это является фундаментальным ограничением для направленного нейротрофического действия. Иными словами, тромбоцитарный захват, протеолиз и стремительный клиренс активно способствуют тому, чтобы попавший в системный кровоток нейротрофин даже не столкнулся с ограничением в виде гематоэнцефалического барьера. Данные об уровне BDNF в крови часто не разделяют свободную и тромбоцитарную фракции, и это затрудняет интерпретацию изменений после введения препарата. Дополняет неспецифичность их действия тот факт, что введенные системно пептиды будут взаимодействовать с рецепторами не только в ЦНС, но и, что более вероятно, в периферических нейронах, иммунных или эндокринных клетках и др., что также сказывается на побочных реакциях.
Другое ограничение заключается в том, что для терапевтического эффекта (нейропротекция, нейропластичность) требуется устойчивая (длительная) активация сигнальных путей, а не просто кратковременное повышение концентрации в плазме (даже если какие-то нейротрофические единицы достигнут мозга). Поэтому активности, способствующие стабильному поддержанию высоких уровней эндогенных нейротрофинов, будут иметь больше терапевтического эффекта и смысла, чем пиковый разовый скачок.
Следующее важное ограничение обусловлено неопределенностью производства и состава подобных сложных пептидных препаратов, особенно гидролизатов (как Церебролизин или Кортексин), а их точная композиция, молекулярный вес и биологическая активность может варьироваться от партии к партии, от ампулы к ампуле. Мы можем даже допустить, что значительная часть пептидов подвергается деградации еще на этапе производства, так и не дойдя в активном виде до потребителя. Это «черный ящик» без каких-либо открытых установленных стандартов. Поэтому четко определить фармакокинетику, механизм действия и зависимость «доза-эффект» затруднительно. Более того, повышенная концентрация некоторых нейротрофинов может быть опасна при многих состояниях, в том числе и при инсульте, в число которых входит VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), способный вызвать отек и даже нарушить функцию ГЭБ, или FGF-2 (фактор роста фибробластов 2), имеющий не только онкогенный эффект, но и способный влиять на проницаемость ГЭБ в сторону ее увеличения.
Несмотря на всё это мы допускаем, что такие препараты реализуют своё действие через непрямые эффекты, которые мы не можем полностью исключить, например, системный противовоспалительный и антиоксидантный эффект, улучшение общего метаболизма или стабилизация гематоэнцефалического барьера, что актуально для разновидности тромбоцитарного фактора роста (PDGF-BB, который теоретически могут содержать многокомпонентные гидролизаты, хоть и сомнительно), играющей роль в выживаемости перицитов – клеток, поддерживающих целостность ГЭБ. Но эти системные эффекты могут быть достигнуты и более предсказуемыми и проверенными препаратами.
Данная публикация не несет цели быть провокационным «разоблачением» каких-либо препаратов, а лишь предлагает скептический взгляд и пищу для размышлений.
Megalodon
