Тамоксифен ингибирует ароматазу?
Антиэстрогены – класс препаратов, использующийся традиционно (в основном в качестве адъювантной терапии) в лечении эстрогензависимых (эстроген-позитивных) видов рака – опухолей, рост и пролиферация которых стимулируется активацией эстрогенных рецепторов. К ним относятся рак молочной железы, эндометрия (матки) и некоторые виды рака яичников. Антиэстрогены делятся на две группы: блокаторы эстрогенных рецепторов и ингибиторы ароматазы. Первые – связываются с рецепторами Е2 в тканях опухоли, предотвращая их активацию эстрадиолом, вторые – ингибируют фермент ароматазу (сокращенно называемый в научной литературе CYP19), ответственный за биосинтез эстрадиола из тестостерона. Тамоксифен, один из старейших представителей группы блокаторов, широко используется и до сих пор благодаря своей эффективности и доступности. Сам по себе тамоксифен является пролекарством, иными словами, его самостоятельная биологическая активность незначительна, и гораздо большую роль играют его активные метаболиты, в которые он трансформируется ферментами организма. Его основными активными метаболитами являются эндоксифен (4-гидрокси-N-десметилтамоксифен) и 4-гидрокситамоксифен. Наиболее значимым считается эндоксифен, так как его аффинность к рецепторам Е2 стократно выше, чем у тамоксифена, и его содержание в сыворотке в 10 раз выше, чем у 4-гидрокситамоксифена. Помимо хорошо изученного блокирующего рецепторы действия, исследования последнего десятилетия проливают свет на другую его способность.
Эндоксифен оказывается сильным аллостерическим (неконкурентным) ингибитором ароматазы In Vitro, и это ингибирующее действие предполагаемо может вносить клинический вклад в терапию рака молочной железы.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21390495/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25178092/
Это могут делать несколько метаболитов тамоксифена, например, норэндоксифен – производное эндоксифена, получаемое в организме с помощью ферментов CYP2D6 и CYP3A5, ингибирующий ароматазу гораздо сильнее, чем эндоксифен и остальные метаболиты.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21814747/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38608792/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9168075/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6775808/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3123050/
Несмотря на то, что метаболиты тамоксифена показали ингибирующее в отношении ароматазы действие в исследованиях In Vitro, в клинической практике этот эффект слишком незначительный, чтобы компенсировать гонадотропное действие тамоксифена, заключающееся в нарушении отрицательной обратной связи, через которую эстрогены подавляют выделение гонадотропинов. Блокируя эстрогенные рецепторы в гипоталамусе, вещество дает стимул к выработке гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который стимулирует гипофиз вырабатывать лютеинизирующий гормон, ответственный за биосинтез стероидных гормонов в гонадах. Тем не менее, исследования, продемонстрировавшие свойства ИА у метаболитов тамоксифена, заслуживают внимание. В данный момент активно ведется разработка противораковых препаратов, сочетающих в себе как свойство блокатора рецепторов E2, так и ингибитора ароматазы, например, на основе молекулы норэндоксифена. Эти препараты могут быть эффективнее, чем имеющиеся традиционные препараты, имеющие лишь одно из этих свойств, особенно при лечении резистентного к стандартным терапиям рака.
Последнее редактирование:
