Термин
«апрегуляция» используется в биологии для описания позитивной регуляции физиологических процессов, происходящих на молекулярным, клеточном или системном уровне. Этот термин часто употребляется в эпигенетике – разделе генетики, изучающем изменения в активности генов, не связанные с изменениями в самой нуклеотидной последовательности ДНК. Активность генов можно заменить понятием «экспрессия». Таким образом, эпигенетические исследования направлены на изучение изменений в экспрессии генов, вызванных различными эпигенетическими (внешними) факторами. К подобным факторам можно отнести окружающую среду, питание, стресс или, например, прием медикаментов. Термин «экспрессия гена» обозначает процесс, в результате которого информация, закодированная в некотором гене, используется для синтеза белка или другой функциональной молекулы.
Процесс экспрессии можно разделить на несколько этапов:
- Транскрипция. В ходе этого процесса фермент РНК-полимераза считывает последовательность ДНК, после чего синтезирует на ее основе РНК, которая модифицируется путем удаления различных участков и формирует матричную РНК (мРНК).
- Трансляция. На этой стадии мРНК связывается с рибосомой – специальной органеллой клетки, которая обеспечивает синтез белкового продукта из аминокислот, образуя полипептидную цепь на основе последовательности нуклеотидов мРНК.
Когда в русскоязычной научной литературе, описывающей изменения в активности генов, используется термин «апрегуляция», это является грубой калькой английского слова «upregulation», которое обозначает увеличение экспрессии определенного гена. Таким образом, «upregulation» в данном контексте обозначает изменение, в результате которого растет содержание белкового продукта (или же РНК), закодированного соответствующим геном, экспрессия которого возросла. Антонимом этому служит термин «downregulation», обозначающий снижение экспрессии гена и, соответственно, снижение производства связанного белка. Разберемся на конкретном примере, взяв для этого белок NF-kB (nuclear factor kappa B). Этот белок отвечает главным образом за индукцию воспалительного ответа на различные стрессовые ситуации и кодируется соответствующим геном. Говоря, что ген NF-kB проходит «апрегуляцию», имеется в виду, что в некоторой исследуемой ткани наблюдается рост уровня белка NF-kB как продукта генетической экспрессии, вследствие чего можно ожидать усиленную реализацию той функции, которую белок призван исполнять. Для реализации своих функций NF-kB должен транслоцироваться из цитоплазмы к ядру и активировать нижестоящие гены, продолжающие каскад воспалительного ответа. В неактивном состоянии белок NF-kB связан ингибирующим белком IκBα, который удерживает его от транслокации к ядру, маскируя его сигналы ядерной локации (NLS) – участки на белке, с которыми должен связаться транспортный фактор, осуществляющий транслокацию (перенос). Активация NF-kB подразумевает разрушение этого ингибитора, после чего NF-kB может свободно транслоцироваться к ядру и активировать экспрессию по меньшей мере 150 генов с различными функциями. В результате такой апрегуляции возрастает масштаб воспалительного ответа клетки благодаря увеличению активации нижестоящих генов. Эпигенетическое действие препарата, реализующее «апрегуляцию» или «даунрегуляцию» некоторого гена, может быть реализовано множеством путей, например, влияя на активность ДНК-метилтрансфераз или другие компоненты метилирования ДНК. Когда ДНК в определенном месте генома метилирована, транскрипция и, в общем смысле, экспрессия этих генов подавляются. ДНК, словно нити вокруг катушки, обернута вокруг гистонов – опорных белков. Вместе эта структура называется хроматином – компактной формой хранения ДНК в ядрах клеток. Различные соединения могут изменять структуру хроматина, делая ее более «расслабленной» и гены – более доступными для активации. Препарат также может изменять экспрессию гена, влияя на транскрипционные факторы – белки, которые регулируют (активируют или подавляют) транскрипцию гена, и действие этих белков модулируется различными сигналами внутри клетки или из внешней среды, будь это гормоны, вещества или разного рода стресс. Но в случае с тем же NF-kB, даунрегуляция чаще может обозначать не экспрессию кодирующего гена, а активность самого белка или нижестоящих генов/всего сигнального пути NF-kB, и фраза «вещество Х даунрегулирует NF-kB» в англоязычных научных публикациях зачастую означает то, что вещество Х предотвращает транслокацию этого белка к ядру и активацию всего опосредованного NF-kB воспалительного каскада (если речь о воспалении, так как нужно понимать, что этот белок запускает в разных контекстах огромное число других процессов, например, ангиогенез и клеточную дифференцировку). Например, описывая то, как глюкокортикоиды подавляют воспалительный процесс, автор может описывать даунрегуляцию NF-kB, и это будет обозначать не изменения в экспрессии гена, а взаимодействие вещества с белком NF-kB и блокировку его способности активировать целевые гены. Если же речь идет об ап- или даунрегуляции некоторого рецептора, это может означать уменьшение его числа, опосредованное изменениями как на транскрипционном уровне (снижение экспрессии, то есть продукции этого рецептора), так и на посттрансляционном уровне (то есть уменьшение количества рецепторов уже после того, как они были произведены клеткой, например, их разрушение вследствие гиперактивации агонистом).
Таким образом, в узком смысле термины «ап- и даунрегуляция» используются для обозначения изменения экспрессии генов и, как следствие, уровней кодируемых ими мРНК и белков, в более широком – для изменения активности белков и их способности активировать нижестоящие гены. Реже – для обозначения изменений в содержании белка, не связанных с генной экспрессией, то есть посттрансляционных изменений.
