• Привет, Гость !
    После того как ты пройдёшь регистрацию на нашем проекте,тебе станут доступны новые функции о которых ты получишь сообщение в личные переписки.
  • Подтверждение возраста

    Вам должно быть 18 лет или старше, чтобы посетить этот сайт.

Фармакология Темная сторона стресса - Выученная беспомощность | Ray Peat

Темная сторона стресса - Выученная беспомощность | Ray Peat

1670325057715.png

Ацетилхолин является «нейротрансмиттером» холинергических нервов, в том числе парасимпатической системы.
Холинэстераза (или ацетилхолинэстераза) — фермент, разрушающий ацетилхолин, ограничивающий действие холинергических нервов.
Присоединение фосфатной группы к ферменту холинэстеразы инактивирует его, пролонгируя и усиливая действие холинергической стимуляции.

Вегетативную нервную систему традиционно делят на симпатико-адренергическую и парасимпато-холинергическую системы с примерно противоположными функциями, интенсифицирующими энерготраты и ограничивающими энерготраты соответственно. Гормональная система и поведенческая система взаимодействуют с этими системами, и каждая из них способна нарушать работу других. В последние десятилетия увеличилось количество разрушительных факторов в окружающей среде.

Жизнь — это развитие; выбор, который мы делаем, создает нашу индивидуальность. Если генетически идентичные мыши растут в большой и разнообразной среде, небольшие различия в их опыте будут влиять на рост клеток в их мозгу, что приведет к большим различиям в их исследовательском поведении по мере старения (Freund et al., 2013). Раньше генетики говорили, что «гены определяют наши пределы», но этот эксперимент показывает, что окружающая среда может создавать как ограничения, так и возможности для расширения унаследованного потенциала. Если наше окружение ограничивает наш выбор, то наше становление человеком будет затруднено, как не были обнаружены потенциальные возможности крыс, которых держали в стандартных маленьких лабораторных ящиках. Возможность быть комплексно вовлеченными в сложную среду позволяет нам стать теми, кто мы есть, более дифференцированными по-человечески.

Серия экспериментов, начатая в Калифорнийском университете в 1960 году, показала, что крысы, которые жили в больших помещениях с различными предметами для исследования, лучше обучались и решали проблемы, нежели крысы, которых выращивали в стандартных маленьких лабораторных клетках (Krech, et al. , 1960). Изучая их мозг, они обнаружили, что у них повышен уровень фермента холинэстеразы, разрушающей нейротрансмиттер ацетилхолин. Позже они обнаружили, что потомство этих крыс лучше обучалось, чем их родители, а их мозг содержал больше холинэстеразы. Их мозг также был крупнее, со значительным утолщением коры, которая считается той частью, которая в основном отвечает за сложное поведение, обучение и интеллект. Эти процессы не ограничиваются детством. Например, у лондонских таксистов, которые изучают все улицы города, развивается более крупный гиппокамп — область мозга, связанная с памятью.
Исследования 1960-х годов по обогащению окружающей среды совпали с политическими изменениями в США, но они противоречили доминирующим научным идеям того времени. Начиная с 1945 года правительство США начало серию проектов по разработке методов модификации поведения или контроля сознания с использованием наркотиков, изоляции, лишений и пыток. В 1950-х годах в психиатрии часто использовались лоботомии (около 80 000, прежде чем они были вообще прекращены в 1980-х) и электросудорожная «терапия», а университетские психологи пытали животных, часто в рамках разработки методов контроля поведения.
ЦРУ официально свернуло свою программу MKultra в 1967 году, но именно в этом году Мартин Селигман из Пенсильванского университета популяризировал идею «выученной беспомощности». Он обнаружил, что когда животное не могло убежать от пытки даже в течение очень короткого времени, оно часто не могло даже попытаться убежать в следующий раз, когда его пытали. Лекции Селигмана посещали психологи, работавшие в Гуантанамо, а недавно он получил без конкурса грант Пентагона в размере 31 000 000 долларов на разработку программы «всеобъемлющей солдатской подготовки» для обучения морских пехотинцев тому, как избегать выученной беспомощности.

Курт Рихтер еще в 1957 г. описал феномен «безнадежности» у крысреакция безнадежности проявляется у некоторых диких крыс очень скоро после того, как их схватили в руку и лишили возможности двигаться. Кажется, что они буквально сдаются») и даже если вылечить их безнадежность, позволив им один раз испытать бегство (Richter, 1957, 1958). Крысы, которые обычно могли бы плавать в аквариуме в течение двух или трех дней, часто сдавались и тонули всего через несколько минут, пережив «неизбежный стресс». Рихтер сделал важное открытие, что сердце безнадежных крыс перед смертью замедлялось, оставаясь расслабленным и наполненным кровью, обнаруживая доминирующую активность блуждающего нерва, секретирующего ацетилхолин.
Симпатическая нервная система (вырабатывающая норадреналин) ускоряет сердцебиение и обычно активируется при стрессе, в реакции «дерись или беги», но эта радикально отличающаяся (парасимпатическая) нервная деятельность ранее не наблюдалась в стрессовых ситуациях. Считалось, что парасимпатическая, холинергическая нервная система неактивна во время стресса и активируется для регуляции процессов пищеварения, сна и восстановления. Помимо холинергических нервов парасимпатической системы, многие нервы центральной нервной системы также секретируют ацетилхолин, который активирует гладкую мускулатуру, скелетные мышцы, железы и другие нервы, а также оказывает некоторое тормозящее действие. Парасимпатические нервы также выделяют фермент холинэстеразу, разрушающую ацетилхолин. Однако многие другие типы клеток (эритроциты, фибробласты, симпатические нервы, клетки костного мозга), возможно, все клетки, могут секретировать холинэстеразу.
Поскольку холинергические нервы противостоят симпатическим, адренергическим нервам, существует тенденция пренебрегать их ролью возбуждения нервов при рассмотрении причин эксайтотоксичности или вызванной стрессом потери клеток головного мозга. Однако чрезмерная холинергическая стимуляция может способствовать эксайтотоксической гибели клеток, например, в сочетании с высоким уровнем кортизола и/или гипогликемией.

Лекарства, блокирующие стимулирующее действие ацетилхолина (антихолинергические средства), а также химические вещества, имитирующие действие ацетилхолина, такие как фосфорорганические инсектициды, могут нарушать способность мыслить и учиться. Это навело некоторых людей на мысль, что возрастная деменция была результатом ухудшения состояния холинергических нервов в головном мозге. Препараты для усиления стимулирующего действия ацетилхолина на головной мозг (путем инактивации холинэстеразы) рекламировались как средства для лечения болезни Альцгеймера.
Хотя травяные ингибиторы были хорошо известны, начали использоваться новые прибыльные препараты, начиная с такрина. Вскоре стало очевидно, что такрин вызывает серьезное повреждение печени, но не замедляет скорость умственного ухудшения.

Поскольку неэффективность холинергического препарата такрина стала широко известна, для комбинированного лечения был предложен другой препарат, амантадин (позже аналогичный мемантин). В 1950-х годах антихолинергический препарат атропин несколько раз предлагался для лечения слабоумия, а амантадин, который также считался антихолинергическим средством, предлагался для лечения некоторых психических состояний, включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (Sanders and Dunn, 1973). Должно быть, казалось странным предлагать использовать антихолинергический препарат для лечения состояния, которое так успешно лечили прохолинергическим препаратом, но мемантин был классифицирован как антивозбуждающий «блокатор NMDA», защищающий оставшиеся нервные клетки, холинергические нервы, так что логично было бы назначать оба препарата одновременно. Добавленный препарат, по-видимому, оказывает небольшой положительный эффект, но не было никаких предположений, что это может быть результатом его ранее известного антихолинергического действия.
На протяжении многих лет некоторые люди подозревали, что болезнь Альцгеймера может быть частично вызвана отсутствием цели и стимулов в их жизни, и обнаружили, что значимая, интересная деятельность может улучшить их умственную деятельность. Поскольку идея «генетически детерминированного запрограммированного» мозга больше не преподается так догматически, интерес к этой терапии для всех видов мозговых нарушений возрастает. Аналогия с опытом обогащения в Беркли ясна, поэтому связь повышения активности холинэстеразы с улучшением функции мозга должна представлять интерес.

Последствия отравления нервно-паралитическим газом или инсектицидом сравнивают со старческим слабоумием. Общепризнано, что антихолинергические препараты защищают от этих токсинов. Черепно-мозговая травма, даже при краткосрочном улучшении, часто запускает долговременный дегенеративный процесс, значительно повышая вероятность развития деменции в более позднем возрасте. Известно, что холинергический эксайтотоксический процесс связан с травматической дегенерацией нервов (Lyeth and Hayes, 1992), и в течение многих лет для лечения черепно-мозговых травм рекомендовалось использование антихолинергических препаратов (например, Ward, 1950: Ruge, 1954). ; Hayes и др., 1986).

В 1976 году был проведен эксперимент (Роселлини и др.), который установил важную связь между экспериментами по обогащению и экспериментами с выученной беспомощностью. Контрольные животные в экспериментах по обогащению содержались по отдельности, в то время как другие жили в более просторном вольере. В более позднем эксперименте было обнаружено, что крысы, «выращенные в изоляции, внезапно умирали, когда их помещали в стрессовую ситуацию при плавании», в то время как животные, содержавшиеся в группах, были устойчивыми и эффективными пловцами. Обогащение и лишение имеют очень ясный биологический смысл, и одно есть отрицание другого.

Повышение холинэстеразы, фермента
, разрушающего ацетилхолин, при обогащении служит инактивации холинергических процессов. Если депривация причиняет вред, повышая активность холинергической системы, следует ожидать, что холинергический препарат может заменить неизбежный стресс как причину выученной беспомощности, а антихолинергический препарат может вылечить выученную беспомощность. Эти тесты были проведены: «Лечение антихолинэстеразой, физостигмином, успешно имитировало эффекты неизбежного шока». «Антихолинергический скополамин гидробромид центрального действия противодействует эффектам физостигмина, а при введении перед побегом-тестированием противодействует разрушительным эффектам ранее введенного неизбежного шока». (Анисман и др., 1981 г.)
Эксперимент такого рода позволяет предположить, что антихолинэстеразные препараты, которые до сих пор используются для лечения болезни Альцгеймера, биологически бесполезны. В предыдущем информационном бюллетене я обсуждал изменения гормона роста и его антагониста соматостатина в связи с деменцией: гормон роста увеличивается, соматостатин уменьшается. Холинергические нервы являются основным фактором смещения этих гормонов в сторону деменции, а антихолинергические препараты имеют тенденцию увеличивать отношение соматостатина к гормону роста. Было обнаружено, что соматостатин и холинэстераза сосуществуют в отдельных нервных клетках (Delfs, et al., 1984).

Эстроген, который так интенсивно рекламировался как профилактика или лечение болезни Альцгеймера, наконец, показал, что он способствует ее развитию. Одним из характерных эффектов эстрогенов является повышение уровня гормона роста в крови. Это лишь один из многих способов, которыми эстроген связан с холинергической активацией. Во время беременности важно, чтобы матка не сокращалась. Холинергическая стимуляция вызывает его сокращение; слишком много эстрогена активирует эту систему и вызывает выкидыш, если он чрезмерный. Важной функцией прогестерона является расслабление матки во время беременности. В матке и во многих других системах прогестерон повышает активность холинэстеразы, удаляя ацетилхолин, который под влиянием эстрогена вызывает сокращения матки.
Прогестерон очень успешно используется для лечения травм головного мозга. Он защищает от воспалений и в раннем исследовании по сравнению с плацебо снижал смертность более чем наполовину. Поучительно рассмотреть его антихолинергическую роль в матке в связи с его защитным действием на головной мозг. При отравлении головного мозга фосфорорганическим инсектицидом, снижающим активность холинэстеразы, могут возникнуть судороги, а лечение прогестероном может предотвратить эти судороги, обращая вспять ингибирование фермента (и повышая активность холинэстеразы у крыс, которые не подвергались воздействию). отравлены) (Joshi, et al., 2010). Аналогичные эффекты прогестерона на холинэстеразу проявляются у женщин с менструальным циклом (Fairbrother, et al., 1989), что подразумевает, что это общая функция прогестерона, а не просто защита от беременности. Эстроген с аналогичной общностью снижает активность холинэстеразы. ДГЭА, как и прогестерон, повышает активность холинэстеразы и защищает мозг (Aly et al., 2011).

Травма головного мозга постоянно приводит к снижению активности этого фермента (Östberg, et al., 2011; Donat, et al., 2007), вызывая накопление ацетилхолина, вырабатываемого в мозге, со многими интересными последствиями. В 1997 году группа (Пайк и др.) создала черепно-мозговые травмы у крыс, чтобы проверить идею о том, что ингибитор холинэстеразы улучшит их восстановление и способность перемещаться по лабиринту. Вместо этого они обнаружили, что это снижает когнитивные способности как у травмированных, так и у здоровых крыс. Другая группа (Zhu, et al., 2000) обнаружила, что антихолинергический препарат селегелин (депренил), который используется для лечения болезни Паркинсона и, неофициально, в качестве антивозрастного препарата, изменяющего настроение (Zhu, et al., 2000), улучшает восстановление когнитивных функций после травм головного мозга.
Одной из важных функций ацетилхолина в головном мозге, как и везде, является расслабление кровеносных сосудов, и это осуществляется путем активации синтеза NO, оксида азота. (Без NO ацетилхолин сужает кровеносные сосуды; Librizzi, et al., 2000.) Основной контроль кровотока в головном мозге является результатом расслабления стенки кровеносных сосудов в присутствии углекислого газа, который вырабатывается в пропорционально скорости, с которой кислород и глюкоза метаболически объединяются активными клетками. При неспособности клеток производить CO2 с нормальной скоростью синтез оксида азота в кровеносных сосудах может вызвать их расширение. Однако механизм релаксации под действием NO совершенно другой и включает ингибирование выработки митохондриальной энергии (Barron et al., 2001). Ситуации, благоприятствующие выработке и удержанию в тканях большего количества углекислого газа, вероятно, снижают основной «тонус» парасимпатической нервной системы, так как потребность в дополнительной вазодилатации снижается.

Оксид азота может диффундировать из кровеносных сосудов, влияя на энергетический метаболизм нервных клеток (Steinert, et al., 2010). В норме астроциты защищают нервные клетки от оксида азота (Chen, et al., 2001), но эта функция может быть нарушена, например, бактериальным эндотоксином, всасываемым из кишечника (Solà, et al., 2002) или бета-амилоидом (Solà, et al., 2002). Tran, 2001), заставляя их самостоятельно производить оксид азота.
Оксид азота все чаще рассматривается как важный фактор дегенерации нервов (Doherty, 2011). Оксид азота активирует процессы (Obukuro et al., 2013), которые могут привести к гибели клеток. Ингибирование выработки оксида азота защищает от различных видов деменции (Sharma & Sharma, 2013; Sharma & Singh, 2013). Травма головного мозга вызывает значительное увеличение образования оксида азота, а блокирование его синтеза улучшает выздоровление (Hüttemann et al., 2008; Gahm et al., 2006). Органофосфаты увеличивают образование оксида азота, а защитные антихолинергические препараты, такие как атропин, уменьшают его (Chang, et al., 2001; Kim, et al., 1997). Стресс, в том числе страх (Campos, et al., 2013) и изоляция (Zlatković & Filipović, 2013), могут активировать образование оксида азота, и различные медиаторы воспаления также активируют его. Оксид азота в выдыхаемом человеком воздухе можно использовать для диагностики некоторых заболеваний, а также, вероятно, он отражает уровень его эмоционального благополучия.

Повышение уровня холинэстеразы при обогащении жизни служит для защиты тканей от накопления ацетилхолина. Активация синтеза оксида азота ацетилхолином имеет тенденцию блокировать выработку энергии и активировать аутолитические или катаболические процессы, которые, вероятно, участвуют в развитии более тонкой коры головного мозга у изолированных или подвергнутых стрессу животных. Быстро расщепляя ацетилхолин, процессы обновления тканей могут преобладать у обогащенных животных.
Условия окружающей среды, благоприятные для выработки дыхательной энергии, защищают от выученной беспомощности и нейродегенерации, а также от других биологических проблем, включающих те же механизмы. Адаптация к высокогорью, которая стимулирует образование новых митохондрий и повышение активности щитовидной железы (Т3), уже много лет используется для лечения неврологических проблем, и этот эффект был продемонстрирован в экспериментах на животных (Манухина и др., 2010). Яркий свет может обратить вспять холинергические эффекты неизбежного стресса (Флеммер и др., 1990).
При развитии выученной беспомощности уровень Т3 в крови снижается (Helmreich, et al., 2006), а удаление щитовидной железы создает «дефицит побега», а введение тиреоидного гормона перед тем, как подвергнуть животное неизбежному шоку, предотвращает его развитие (Левин и др., 1990). После того, как у крыс была создана выученная беспомощность, добавление Т3 обращает ее вспять (Massol, et al., 1987, 1988).
Гипотиреоз и избыточный холинергический тонус имеют много общего, включая повышенное образование оксида азота, поэтому сходные симптомы, такие как воспаление мышц, могут быть вызваны ингибиторами холинэстеразы, такими как такрин, повышением оксида азота или простым гипотиреозом (Jeyarasasingam, et al. ., 2000; Франко и др., 2006).

Предполагается, что воздействие инсектицидов является фактором увеличения заболеваемости болезнью Альцгеймера (Zaganas, et al., 2013), но оно может способствовать возникновению многих других проблем, включая воспаление, отек и дегенерацию. Другим важным источником отравления фосфорорганическими соединениями является воздух, используемый для наддува авиалайнеров, который может быть загрязнен парами фосфорорганических соединений, поступающими из двигателя, используемого для его сжатия.
Возможно, самым токсичным компонентом нашего окружения является то, как устроено общество, исключающее возможность выбора для большинства людей. В эксперименте Фрейнда и др. некоторые мыши стали более исследовательскими из-за сделанного ими выбора, в то время как жизнь других стала более рутинной и ограниченной. Наша культура укрепляет рутинную жизнь. При отсутствии возможности изменить образ жизни и работы в соответствии с полученными знаниями особое значение приобретают пищевые, гормональные и физические факторы.

Доказано, что добавки щитовидной железы и прогестерона в целом защищают от холинергических угроз, но есть много других факторов, которые можно регулировать в соответствии с конкретными потребностями. Ниацинамид, как и прогестерон, ингибирует выработку оксида азота, а также, подобно прогестерону, улучшает восстановление после черепно-мозговой травмы (Hoane, et al., 2008). У генетически измененных мышей с болезнью Альцгеймера ниацинамид корректирует дефект (Green, et al., 2008). В кризисных ситуациях можно использовать такие препараты, как атропин и антигистаминные препараты. Яркий свет, без лишнего ультрафиолета, должен быть доступен каждый день.

Холинергическая система — это гораздо больше, чем часть нервной системы, она участвует в клеточном метаболизме и обновлении тканей. Большинству людей может помочь снижение потребления фосфатов, железа и полиненасыщенных жиров (которые могут ингибировать холинэстеразу; Willis, et al., 2009), а также выбор продуктов, снижающих выработку и абсорбцию эндотоксина. И, очевидно, следует избегать препаратов, которые предназначены для усиления действия оксида азота (аспарагин, зилденафил/виагра, миноксидил/рогейн) и ацетилхолина (бетанехол, бензпириний и т. д.).

Спасибо тем, кто осилил :)
 

SNeformal

Премиум
1
уровень 
Сообщения
1,842
Реакции
6,655
Благодарю братец!🤝 Прочитав это всё, у меня ощущение что могу сейчас докторскую защитить!☝️;)
 

Похожие темы

Сверху Снизу