Берберин
Берберин – алкалоид, получаемый из растений Коптис китайский и барбарис. Берберин способен проникать через гематоэнцефалический барьер, оказывая положительное влияние на функции мозга. Показано, что нейропротекторные механизмы берберина включают ингибирование окислительного стресса, митохондриальной дисфункции, воспалительной реакции, программной гибели клеток (например, ферроптоза, некроптоза и апоптоза) и активацию аутофагии.
Подавление окислительного стресса, митохондриальной дисфункции и апоптоза
Многочисленные исследования пролили свет на мощные антиоксидантные свойства берберина, что делает его многообещающим вариантом лечения нейродегенеративных заболеваний. Он устраняет такие радикалы, как пероксинитрит, оксид азота, гидроксильный радикал, супероксидный анион, нитропруссид натрия и перекисное окисление липидов. Он селективно подавляет экспрессию фермента NOX2, производящего супероксидные радикалы, и усиливает активность антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза и каталаза, тем самым уменьшая цитотоксичность, вызванную окислительным стрессом, и повреждение головного мозга. Берберин ингибирует каспазы в гиппокампе – протеолитические ферменты, играющие роль в процессах апоптоза, некроза и воспалении. Кроме того, было показано, что берберин предотвращает образование митохондриальных АФК (активных форм кислорода), воздействуя на путь NMDA R1/NOX3.
Митохондрии, будучи одновременно основными мишенями и производителями АФК, играют центральную роль в нейродегенерации, связанной с окислительным стрессом. Исследования показали, что выработка АФК регулируется различными путями антиоксидантной защиты, включая путь PI3K/Akt, путь Nrf2 и путь PPAR. Nrf2, ключевой регулятор антиоксидантной защиты, транскрипционно контролирует экспрессию многочисленных защитных генов в ответ на окислительный стресс. Хотя прямое взаимодействие между берберином и Nrf2 требует дальнейшего изучения, исследования показали, что он активирует Nrf2 и его нижестоящую мишень, гемоксигеназу-1 (HO-1), оказывая нейропротекторное действие. Активация сигнального пути Akt с помощью берберина ингибирует выработку АФК, защищая от окислительного стресса, вызванного различными агентами. Берберин подавляет митохондриальную дисфункцию путем активации сигнального пути PI3K/Akt. Берберин активирует ядерную транслокацию Nrf2 и защищает двигательные нейроны от окислительного повреждения посредством активации PI3K/Akt-зависимых цитопротекторных путей. Берберин является мощным лигандом PPARδ (рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором дельта – важный метаболический регулятор), способствующим экспрессии Nrf2 и NQO1 (антиоксидантный фермент, превращающий хинон в гидрохинон, предотвращая переход хинона в радикальный семихинон и, следовательно, смягчающим окислительный стресс и повреждение головного мозга).
Берберин повышает регуляцию мембранного потенциала митохондрий и уровней АТФ, защищая от амилоид-β-индуцированной митохондриальной дисфункции и апоптоза клеток в первичных культивируемых нейронах гиппокампа. Он ингибирует высвобождение проапоптотических факторов, таких как цитохром С и факторы, индуцирующие апоптоз (AIF), в ответ на кислородно-глюкозную депривацию, защищая от ишемического повреждения головного мозга. Берберин значительно улучшает активность митохондриальных комплексов (I, II и IV) и подавляет активацию проапоптического фермента каспазы-3 в тканях головного мозга. Противоишемический эффект берберина включает активацию сигнального пути Akt/GSK3β/ERK1/2 и ингибирование пути JNK/каспаза-3. Кроме того, пероральный прием берберина может повышать экспрессию белка Bcl-2 и подавлять экспрессию белка Bax (проапоптический антагонист Bcl-2) в тканях головного мозга.
Блокада воспалительной реакции и некроптоза
Активация микроглии и астроцитов часто приводит к секреции множества провоспалительных медиаторов и нейротоксических цитокинов. Это, в свою очередь, подпитывает пагубный цикл повреждения нейронов и нейровоспалений, что в конечном итоге приводит к хроническому прогрессированию нейродегенеративных состояний. Берберин снижает нейровоспалительную реакцию за счет снижения выработки провоспалительных цитокинов в микроглии на модели болезни Альцгеймера. Введение берберина ингибирует воспаление микроглии, вызванное бета-амилоидом, путем подавления активации сигнальных путей NF-κB и MAPK. Берберин может уменьшить ишемическое повреждение головного мозга и нейровоспалительную реакцию за счет увеличения активации сигнального пути Akt/GSK и ингибирования пути NF-κB. Он эффективно ингибирует воспалительную активацию микроглии головного мозга крыс, инактивируя путь NF-κB/iNOS/NO или активируя путь AMPK. Берберин напрямую усиливает экспрессию противовоспалительных факторов (например, интерлейкинов IL-4 и IL-10), одновременно ингибируя экспрессию провоспалительных факторов (например, ЦОГ-2, простагландина E2, IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α)). Введение берберина может значительно ингибировать экспрессию взаимодействующих с рецепторами белков 1 и 3 (RIP1 и RIP3), двух ключевых регуляторов некроптоза, ослабляя нейровоспалительную реакцию и когнитивные нарушения в тканях гиппокампа.
Индукция аутофагии
Один из механизмов нейропротекции берберина включает стимулирование аутофагии для устранения неправильно свернутых белков, например, мутантного белка гентингтина, эффективно улучшая моторную функцию при болезни Хантингтона. На модели болезни Альцгеймера берберин ингибирует продукцию бета-амилоида через подавление экспрессии фермента бета-секретазы (BACE1), участвующей в производстве Aβ, путем активации AMPK.
Модуляция нейротрансмиттеров
Берберин продемонстрировал способность ингибировать активность ацетилхолинэстеразы, бутирилхолинэстеразы и моноаминоксидазы (МАО), которые играют жизненно важную роль в регуляции уровней нейротрансмиттеров. Например, МАО-А и МАО-В, два изофермента МАО, несут основную ответственность за деградацию различных аминных нейротрансмиттеров, включая дофамин (DA), норадреналин (NE), серотонин (5-HT) и адреналин, каждый из которых имеет решающее значение в развитии нейродегенеративных заболеваний. Берберин может проявлять мощный антидепрессивный эффект за счет повышения уровня NE и 5-НТ в гиппокампе и лобной коре головного мозга. Кроме того, сообщалось, что BBR значительно повышает уровень DA в мозге мышей с болезнью Паркинсона. Введение берберина подавляет активность холинэстеразы, тем самым защищая холинергическую систему и улучшая функцию памяти. Берберин также влияет на глутаматную систему, повышая выживаемость клеток, связанную с NMDA рецепторами, и снижая выброс глутамата из кортикальных синаптосом.
Модуляция активностей фермента CYP450
Исследования подчеркнули решающую роль, которую цитохром P450 (CYP450) может играть в развитии или лечении неврологических заболеваний, основываясь на его влиянии на контроль температуры, поддержание гомеостаза холестерина в мозге, высвобождение нейропептидов и регуляцию уровней нейромедиаторов. Берберин может ингибировать активность ферментов CYP1, включая CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1, с более сильным предпочтением CYP1B1. CYP1B1 вносит важный вклад в развитие различных неврологических расстройств путём воздействия на выработку АФК и окислительно-восстановительный гомеостаз. Было продемонстрировано, что дефицит CYP1B1 может защищать астроциты сетчатки от окислительного стресса и воспаления. Кроме того, свойства кишечного оттока, опосредованные p-гликопротеином (p-gp), ответственны за снижение биодоступности берберина, и совместное введение ингибитора p-gp (например, в исследовании это был варапамил) может значительно усилить нейропротекторный эффект берберина. (Другие часто встречаемые ингибиторы p-gp: амиодарон, кларитромицин, циклоспорин, колхицин, дилтиазем, эритромицин, фелодипин, кетоконазол, лансопразол, омепразол и другие ингибиторы протонной помпы, нифедипин, пароксетин, резерпин, саквинавир, сертралин, хинидин, тамоксифен и дулоксетин)
Другое
ИсследованияБерберин повышает синаптическую пластичность за счет активации CREB-связывающего белка, что приводит к выработке нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) посредством активации SIRT1 – важного нейропротективного белка, обеспечивающего антиоксидантную защиту нейронов при стрессе. Введение берберина может индуцировать передачу сигнала по оси кишечник-мозг и стимулировать блуждающий нерв, индуцируя выработку кишечного водорода посредством регуляции кишечной микробиоты, что, в конечном итоге, обеспечивает нейропротекцию. Также было показано, что введение берберина уменьшает повреждение нейронов гиппокампа за счет ингибирования экспрессии белка матриксной металлопротеиназы-9 и активности желатиназы, а также подавления экспрессии белков ламинина и нейронального ядерного антигена (NeuN) в областях CA1 и CA2 гиппокампа. Эти функции способствуют терапевтическому эффекту берберина против рассеянного склероза. Кроме этого, нейропротекция осуществляется путем блокирования нейрональных АТФ-чувствительных калиевых каналов в дофаминергических нейронах компактной части черной субстанции (substantia nigra pars compacta). Берберин также показал способность усиливать экспрессию фактора роста нервов (NGF), который способствует росту и дифференцировке нейритов, связанных с Nrf2 и Akt, тем самым защищая от окислительного стресса и нейровоспалительных реакций.
Последнее редактирование:
