Разбор кардиотоксичности ААС
До сих пор весь спектр негативного влияния злоупотребления анаболическими стероидами (ААС) на сердечно-сосудистую систему до конца не изучен, но нынешних данных вполне хватает, чтобы уверенно заявлять о наличии большого вреда и рисков – как для сосудов, так и для сердца.
Когортное исследование 2015 года показало, что те, у кого было выявлено нетерапевтическое употребление ААС, имели в два раза выше частоту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертность. Гипертония, структурные изменения желудочков, ишемия миокарда и внезапная сердечная смерть имеют причинно-временную связь с применением анаболических стероидов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26005042/
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0033062098800194
В 1995 году было предложено как минимум 4 модели кардиоваскулярной токсичности ААС:
1) атерогенная модель, включающая влияние ААС на концентрацию липопротеинов;
2) модель тромбоза, включающая влияние ААС на факторы свертывания крови и тромбоциты;
3) модель вазоспазма, включающая влияние ААС на сосудистую систему оксида азота;
4) модель прямого повреждения миокарда, включающая воздействие ААС на отдельные клетки миокарда.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8531623/
Несмотря на то, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) рассматривается в кардиологии как предиктор сердечно-сосудистой смертности, в контексте изучения людей, ведущих спортивную деятельность, и в особенности употребляющих ААС, корректнее использовать термин кардиомиопатия, так как сама по себе ГЛЖ является частью физиологической (здоровой) адаптации сердечной мышцы к тренировкам, в большей степени – к направленным на развитие выносливости, то есть аэробным тренировкам. Такая адаптация не уменьшает функционал сердечной мышцы, то есть не вызывает ее дисфункции – нарушения сократимости миокарда или снижения фракции выброса, а увеличивает ее выносливость, кровоснабжение (ангиогенез) и защиту от апоптоза. Это понятие здоровой адаптивной гипертрофии необходимо дифференцировать от кардиомиопатии – заболевания, проявляющегося не только гипертрофией, но и структурными или функциональными нарушениями. При этом важно не путать кардиомиопатию с элементом гипертрофии от злоупотребления ААС со схожим диагнозом – гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП), потому что второе обозначает наследственное заболевание, то есть этиологически обусловленное генетическими мутациями. Тем не менее, в некоторых работах говорится, что эффекты ААС подражают ГКМП своей структурой и тяжестью.
https://www.researchgate.net/publication/221872161
Было показано, что супрафизиологические дозы ААС вызывают кардиомиопатию, включающую бивентрикулярную (относящуюся к обоим желудочкам) дисфункцию. Исследование 2017 года выявило у 71% исследованных пользователей ААС фракцию выброса ЛЖ ниже нормального порога. Дисфункция левого желудочка является одним из наиболее распространенных нарушений и основным фактором риска развития серьезных, смертельных осложнений среди явлений, включенных в обширную патофизиологию ААС-индуцированной кардиомиопатии. Новые исследования показали противоречивые данные относительно обратимости кардиомиопатии, вызванной ААС. Иными словами, она может сохраниться на гораздо более долгий срок после окончания приема ААС или же быть вовсе необратимой.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37992194/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18599224/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5614517/
ААС вызывают ГЛЖ через несколько путей. Первый и самый прямой из них заключается в активации андрогенных рецепторов (AR) сердечных миоцитов и последующем перемещении к ядру для взаимодействия с ДНК. Такой путь называется геномным. Негеномный путь так же подразумевает связывание с AR, но вместо транслокации к ядру происходит быстрая активация сигнальных каскадов вторичных посредников. Например, негеномная стимуляция AR андрогенами вызывает резкий рост внутриклеточного кальция и активацию кальциневрина, избыточное действие которых приводит к вышеописанным эффектам.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9929540/
Литература также описывает механизм гипертрофии ЛЖ вследствие нарушений ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – системы гормонов, регулирующей кровяное давление. Сама по себе РААС может вызывать гипертрофию ЛЖ через три механизма: повышение кровяного давления, прямое действие ангиотензина II на рецепторы ангиотензина типа 1 кардиомиоцитов и опосредованные альдостероном эффекты. ААС активируют РААС, увеличивая экспрессию рецепторов ангиотензина, содержание самого ангиотензина путем повышения активности ангиотензин-превращающего фермента, а также вызывают дисбаланс альдостерона и электролитов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15583070/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17906098/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27875951/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28863033/
Другим стимулом для патологической ГЛЖ и повреждения миокарда является коронарная недостаточность, так же имеющая прямую связь с злоупотреблением ААС и обусловленная атеросклеротическими бляшками, сужением просвета или нарушениями аорты, приводящими к ухудшению питания миокарда. При исследовании связи ААС с аортопатией было выявлено, что употреблявшие ААС культуристы имели примерно двухкратно большую жесткость стенок аорты, чем не употреблявшие, и есть четкая корреляция между кумулятивной дозой ААС и нагруженностью коронарных артерий бляшками: у 24% употреблявших ААС людей был выявлен коронарный атеросклероз. Связь ААС с дислипидемией хорошо изучена.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22270392/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7568822/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33044714/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5614517/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6008908
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1929679/
Вклад в атерогенное действие анаболических стероидов также вносит рост гомоцистеина. Этот рост может кратно увеличивать риски ССЗ из-за нарушения функции эндотелия, роста окислительного стресса и рисков тромбоза.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11173010/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16510043/
Влияние ААС на функцию коронарных артерий включает в себя вазоспазм – нарушение функции эндотелия, связанное со снижением выработки оксида азота, основного сосудорасширяющего агента, и ростом вазоспазмирующих агентов, как ангиотензин II, в конечном итоге приводящее к патологической жесткости коронарных артерий или аорты.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28192127/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16796605/
Стоит упомянуть тромбогенный потенциал ААС, заключающийся в усилении слипания и агрегации тромбоцитов, активации каскадов коагуляции и подавлении фибринолиза. ААС усиливают синтез тромбоксана А2, одного из основных стимулов к выработке и агрегации тромбовцитов, (путем стимулирования производящей его циклооксигеназы-2) и плотность его рецепторов, увеличивают уровень фактора активации тромбоцитов (PAF), а также фибриногена и ингибитора плазмина – белков, напрямую связанных с тромбообразованием. Супрафизиологические дозировки также стимулируют эритро- и тромбопоэз, повышая риски как артериального, так и внутрисердечного тромбоза. Физиологические дозировки андрогенов, напротив, могут усиливать фибринолитическую активность и ингибировать активность тромбоцитов.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7795962/
Так чем же всё-таки отличается здоровая гипертрофия миокарда от патологической, и почему возникает дисфункция желудочков? Для начала стоит прояснить, что гипертрофия сердца может быть концентрической или эксцентрической. Это деление описывает отношение толщины стенок к объему желудочка. Первый тип характеризуется увеличением толщины стенок и снижением объема полости желудочка, второй – напротив, увеличением полости желудочков с сохранением толщины стенок. Оба этих варианта могут присутствовать как при физиологической, так и патологической гипертрофии, но обычно в случае адаптации к спортивным нагрузкам рост массы сердца не выходит за 12-15% от исходных значений, и утолщение стенок происходит с соответствием росту объема полости (как правило, тренировкам выносливости свойственна эксцентрическая адаптация, силовым – концентрическая, но оба этих процесса призваны сохранить или улучшить функцию сердца). В случае злоупотребления ААС рост именно концентрический со значительным снижением объема полости, при этом общий рост массы сердца превышает то, что принято называть «спортивным сердцем».
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5512429/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16731780/
Но помимо масштаба и геометрической направленности этой гипертрофии, наиболее существенной чертой патологической разновидности являются гистологические (тканевые) изменения. Дело в том, что если физиологический рост – это по большей части лишь увеличение кардиомиоцитов в размерах, то патологический включает в себя ремоделирование – замещение кардиомиоцитов соединительной тканью (коллагеном) и ее разрастание. Это явление называется фиброзом. Такое «перерождение» является следствием апоптоза, вызванного или стимулированного анаболическими стероидами. Показано, что ААС вызывают апоптическую смерть кардиомиоцитов дозозависимым образом. Этому сопутствует увеличение активности апоптических белков, таких как Bax или каспазы. С помощью измерения уровня VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) было также замечено, что анаболические стероиды снижают ангиогенный эффект тренировок для миокарда. Такое отложение коллагена, замещающего сократительную ткань, приводит к нарушению функции миокарда.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11241353/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19027274/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3612416/
Супрафизиологические дозы ААС вызывают избыточный приток кальция в клетку, как было упомянуто ранее. Это приводит к тому, что митохондрия, регулятор внутриклеточного кальциевого гомеостаза, не может с ним совладать и погибает, что приводит к нарушению энергетического метаболизма клетки (истощению АТФ) и появлению активных форм кислорода (АФК) – источников окислительного (оксидативного) стресса, регулируемых в нормальных условиях митохондриями.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2270168/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9363184/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21443511/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19701831/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16339199/
Тренировки, напротив, индуцируют митохондриальный биогенез и увеличивают антиоксидатный пул митохондрии.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8778810/
Сам по себе окислительный стресс опосредует значительную долю спектра цитотоксических эффектов как ААС, так и в целом огромного числа препаратов и соединений. Он сам может повреждать мембрану митохондрии, увеличивая ее проницаемость, нарушать ее дыхательную цепь и защитные механизмы, а также вызывать избыточный приток кальция. Активные формы кислорода нужны для выживания клетки, активации многих необходимых сигнальных путей и в нормальных условиях нейтрализуются антиоксидатной защитой клетки, но их избыток вследствие тех или иных причин приводит к повреждению структурных липидов, белков и ДНК, запуская клеточную смерть. Помимо прямого повреждающего эффекта, АФК формируют продукты перекисного окисления липидов, как малондиальдегид, обладающие как цитотоксическими, так и мутагенными свойствами. Показано, что окислительный стресс вносит большой вклад в ремоделирование миокарда, вызванное ангиотензином II, а также ишемией. Он стимулирует фиброгенез (отложение коллагена), повышая активность белка TGFβ-1, ответственного за формирование внеклеточного матрикса (ВКМ) и показавшего способность нарушать ангиогенез и ускорять наступления сердечной недостаточности. Роль этого белка в патологическом ремоделировании миокарда можно считать ключевой, поэтому его подавление различным образом считается терапевтической стратегией после ишемических повреждений.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8833991/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4145906/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2693891/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18581202/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3072437/
Супрафизиологические дозировки ААС вызывают избыток окислительного стресса во многих органах и системах организма, включая сердце. Они стимулируют гибель митохондрий, подавляют антиоксидатные ферменты (в том числе их положительную регуляцию, вызванную тренировками), нарушая окислительно-восстановительный баланс, тем самым «переключая» физиологическую тренировочную адаптацию на патологическое ремоделирование. ААС стимулируют TGFβ-1, в том числе через влияние на ангиотензин II – один из основных стимулирующих этот белок факторов помимо окислительного стресса.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33984388/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16621517/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23831356/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26361780/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21443510/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28179209/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9856839/
Другие не менее важные агенты, ответственные за ремоделирование помимо TGFβ-1, это семейство матриксных металлопротеиназ (MMP). Это группа протеолитических (разрушающих белки) ферментов, повышение которых служит прогностическим маркером развития сердечной недостаточности. Они ответственны за разрушение белков ВКМ, поэтому часто называются в англоязычной научной литературе коллагеназами. Выработка MMP является звеном воспалительного процесса, стимулируется цитокинами (TNF-α, IL-1) и активными формами кислорода и осуществляется главным образом фибробластами (клетками, синтезирующими соединительную ткань), кардиомиоцитами и воспалительными клетками, такими как макрофаги и нейтрофилы. При избыточном воспалении происходит гиперактивация этих ферментов и избыточный лизис ВКМ. Так как ВКМ служит хранилищем для сигнальных молекул, например, воспалительных цитокинов и факторов роста (как TGFβ-1), при разрушении металлопротеиназами они высвобождаются. Высвобожденные факторы служат мишенью для миграции фибробластов и синтеза ВКМ. ААС создают избыточное воспаление, повышая уровни воспалительных цитокинов и MMP (MMP-9 в особенности), сигнализирующих о процессах ремоделирования. Показано, что ангиотензин II также стимулирует продукцию некоторых изоформ MMP, включая MMP-1, -3 и -9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5576003/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38573232/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29336370/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23287648/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16103692/
Ремоделирование миокарда приводит к развитию вторичного электрического ремоделирования как результат структурного повреждения. Это выражается в нарушении сократительной силы, расслабления и подверженности опасным аритмиям. Исследования на людях показали, что длительное употребление супрафизиологических дозировок ААС вызывает увеличение предсердной электромеханической задержки, являющееся предиктором развития фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). ААС нарушают автономность сердца и реполяризацию желудочков, удлиняя интервал QT. Вызванная в исследовании дисфункция автономности не была нормализована после прекращения введения ААС. В комбинации с тренировками ААС увеличивают подверженность потенциально смертельным фибрилляциям. Также ААС увеличивают аритмогенный эффект ишемии.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4026920/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31505126/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29366731/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4576214/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17652335/
Эта статья покрывает лишь часть известной современной науке взаимосвязи анаболических стероидов и кардиомиопатии. Пользователи ААС должны быть осведомлены о кардиотоксических эффектах злоупотребления. Информация, изложенная выше, подчеркивает важность мониторинга состояния сердечно-сосудистой системы и показателей крови, а также объясняет интерес и актуальность изучения препаратов или добавок, способных предотвращать эти патологические каскады на разных их этапах.
Последнее редактирование:
