Этиология ДГПЖ строится на дисбалансе между делением клеток простаты и их апоптозом (гибелью). Факторов, вносящих вклад в этот дисбаланс, множество, но основными агентами, опосредующими это заболевание, являются стероидные гормоны. Сообщается, что мужчины, перенесшие орхиэктомию (удаление тестикул – основного андроген-продуцирующего органа) в раннем возрасте, имеют минимальный риск развития ДГПЖ, а удаление гена андрогенного рецептора (AR) или его мутации приводят к полному отсутствию простаты. Кастрация или истощение тестостерона во взрослом возрасте также может приводить к инволюции (регрессу, уменьшению) ПЖ. Для эффективной передачи сигналов AR и развития предстательной железы в ее тканях обильно экспрессируется фермент 5α-редуктаза, конвертирующий тестостерон в кратно более потентный и аффинный агонист AR – дигидротестостерон. Доминирующей изоформой в простате является 5α-редуктаза 2 типа. Недостаток ее экспрессии также приводит к недоразвитости ПЖ или ее отсутствию. Тем не менее, существуют данные о том, что AR может выступать супрессором ее роста во взрослом возрасте, но статус супрессора сменяется на индуктор пролиферации при нарушении микросреды, например, при избытке воспаления. В то время, как во взрослом возрасте AR экспрессируется в основном в эпителиальных клетках, и на них лежит ведущая роль в андроген-индуцированной ДГПЖ, стромальные клетки в транзиторной (переходной) зоне, окружающей уретру, широко экспрессируют ароматазу и эстрогенный рецептор бета (ERβ), через который эстрадиол может стимулировать пролиферацию и воспаление стромальных клеток и так же принимать участие в развитии ДГПЖ. Тем не менее, роль сигналов ER в этом процессе остается малоизученной. Некоторые исследования и обзоры не нашли прямой корреляции между уровнем эстрадиола и размером простаты у людей. Если эпителиальные клетки могут получать стимул к пролиферации от гиперактивации AR, то стромальные клетки разрастаются в ответ на воспаление и другие неблагоприятные процессы, образуя фиброз, то есть патологическое ремоделирование. Несмотря на то, что уровень циркулирующих андрогенов снижается с возрастом (старением), уровень ДГТ внутри простаты остается высоким.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5749417/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7385520/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18492814/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15305335/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15371854/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7214965/
Существуют три класса препаратов, применяемых при медикаментозном лечении ДГПЖ:
- Ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид)
- Альфа-1-адреноблокаторы (тамсулозин, силодозин)
- Ингибиторы ФДЭ-5 (тадалафил, варденафил)
Все три класса препаратов улучшают СНМП, но 2 и 3 являются только симптоматическим облегчением, не устраняющим гормональную первопричину, вызвавшую гиперплазию эпителиальных и/или стромальных клеток, в то время как класс ингибиторов 5α-редуктазы, обеспечивая андрогенную депривацию, вызывает апоптоз клеток простаты, улучшая гистопатологию при ДГПЖ.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8636309/
Тем не менее, стоит уточнить, что возможны случаи, когда нарушенный тазовый кровоток (ишемия) может быть причиной морфологических изменений в простате. В этом случае препараты этих двух классов могут оказывать полноценную профилактику или лечение патологий простаты и мочевого пузыря. Например, в исследовании, изучавшем способность тадалафила противостоять патологическим изменениям в простате, вызванным метаболическим синдромом, тадалафил действительно снизил воспаление и фиброз в простате, но эти патологические процессы были обусловлены гипертензией, нехваткой оксигенации, дислипидемией, ожирением и прочими свойственными метаболическому синдрому факторами, а не дисбалансом стероидных гормонов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22996758/
Существуют данные о том, что ингибиторы ФДЭ-5 могут оказывать прямой противовоспалительный эффект за счёт увеличение концентрации цГМФ, и предполагается, что это может оказывать благоприятный профилактический или терапевтический эффект при ДГПЖ. В мета-анализе 3 исследований был сделан вывод, что НПВП улучшают СНМП при уже имеющемся ДГПЖ, предполагая важность воспалительных процессов в качестве посредника в патогенезе заболевания.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23356748
Так, когортное исследование с выборкой из 2447 человек показало обратную связь между ежедневным приемом НПВП и развитием ДГПЖ и обструктивных симптомов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16905643/
Показано, что внутриклеточная аккумуляция цГМФ подавляет активацию пути NF-kB в различных тканях, модулируя воспаление.
https://www.researchgate.net/publication/358875040
ПСА (простатспецифический антиген) – пептид, вырабатываемый эпителиальными клетками простаты и часто служащий маркером гиперплазии ПЖ. В то время, как альфа-адреноблокаторы не влияют на уровень ПСА, терапия ингибиторами 5α-редуктазы может вдвое снизить уровень ПСА за год терапии. В некоторых исследованиях для этого хватало всего 6 месяцев.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16093979/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7490873/
Тадалафил снизил ПСА в среднем на 18% за 3 месяца у 25 обследованных пациентов с диабетом и метаболическим синдромом. При этом неизвестно, проверялись ли они на наличие ДГПЖ.
https://www.researchgate.net/publication/303726615
В течение 12 недель тадалафил применялся для улучшения СНМП при ДГПЖ. Это исследование с выборкой из 1058 человек не показало никакого клинически значимого влияния тадалафила на ПСА.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18722631/
Диабет и метаболический синдром – существенные андроген-независимые факторы риска для развития ДГПЖ, так как тесно ассоциированы с нарушением кровотока и повреждением кровеносных сосудов. Становится очевидно, почему тадалафил способен оказывать морфологические улучшения в этих случаях и уменьшать размер простаты. В случаях же, когда этиология ДГПЖ не уточняется, тадалафил лишь улучшает СНМП, не приводя к регрессии гиперплазии.
Прием анаболических стероидов (ААС) в супрафизиологических дозировках способен вызвать гиперактивацию AR, стимулирующую пролиферацию эпителиальных клеток ПЖ, рост ее объема и нарушения мочеиспускания. Он создает избыток окислительного стресса и воспаления в тканях простаты, что предполагает последующее ремоделирование и разрастание стромальных клеток.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7529633/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7783662/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27011054/
Широко распространена идея о том, тадалафил оказывает профилактический эффект, предотвращая развитие андроген-индуцированной ДГПЖ при злоупотреблении ААС. Учитывая вышеизложенные данные, можно предположить, насколько это обосновано. С одной стороны, мы знаем, что увеличение концентрации цГМФ будет как подавлять воспаление, так и улучшать кровоток, который может быть нарушен вследствие хронической гиперлипидемии, вазоспазма, недостатка сигналов NO, на которые склонны влиять ААС, а также плохих параметров реологии крови. С другой стороны, мы не знаем, насколько противовоспалительный эффект тадалафила в тканях простаты клинически существенен, исследований на людях на данный момент недостаточно, тем более в нестандартных условиях – при супрафизиологических дозировках ААС. Благоприятные гистологические изменения органов таза на фоне приема тадалафила развиваются тогда, когда заболевания связаны с ухудшением кровоснабжения и функции сосудов, как и противофиброзное действие – происходит тогда, когда испытуемых животных ставят в условие высокожировой диеты, приводящей к глюкозной толерантности, дислипидемии и метаболическому синдрому. В иных случаях применение тадалафила рассматривается лишь в качестве облегчающего СНМП средства.
Но самое интересное то, что тадалафил способен влиять на активность стероидных гормонов в разных тканях, включая костную, жировую ткани и простату. Тадалафил увеличивает экспрессию AR в эпителиальных тканях простаты, улучшает ядерную транслокацию AR, его транскрипционную активность, экспрессию ароматазы и ERβ. Введение тадалафила в течение 72 часов значительно увеличило концентрацию ПСА, которая была после этого подавлена антиандрогеном бикалутамидом. (Парадоксально, но тадалафил ослабил стимулирование экспрессии ароматазы бикалутамидом. Этим авторы пользуются, что объяснить синергетический антипролиферативный эффект совместного применения бикалутамида и тадалафила на раковых клетках простаты.)
Логично предположить, что тем же образом тадалафил будет усиливать транскрипционную активность AR от связывания с синтетическими экзогенными агонистами, делая активацию ими нижестоящих генов ещё более эффективной, например, активацию воспалительного гена TNF-α, с которым AR связывается напрямую через элемент отклика на андрогены (ARE, androgen response element) – специальный участок на нуклеиновой цепи.
В обоих случаях эти спекуляции не имеют достаточного обоснования. Мы не можем быть уверены как в том, что тадалафил оказывает клинически существенное профилактическое влияние, особенно при злоупотреблении ААС, так и в том, что он значимо усилит развитие андрогенами ДГПЖ.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9024809/
https://www.researchgate.net/publication/348472945
Megalodon
