Тропофлавин (7,8-дигидроксифлавон, 7,8-DHF) - флавоноид, способный проникать через гематоэнцефалический барьер. Он является высокоаффинным агонистом рецептора
TrkB - тропомиозинового тирозинкиназного рецептора, белка,
через который реализует свои функции BDNF. Различные заболевания головного мозга, которые связаны с дефицитом передачи сигналов BDNF-TrkB, не могут исправлены введением экзогенного BDNF из-за его неблагоприятной фармакокинетики. Таким образом, являясь
BDNF-миметиком, способным проходить через ГЭБ, тропофлавин способен лечить состояния, связанные с дефицитом активации TrkB. Тропофлавин не токсичен при длительном употреблении.
В данной статье будет краткая выжимка большого обзора, рассматривающего имеющиеся исследования тропофлавина in vitro и in vivo.
линк
-Нейротрофины представляют собой семейство белков-регуляторов выживания, развития, функции и пластичности нейронов в центральной и периферической нервной системе. Фактор роста нервов (
NGF) был первым идентифицированным и наиболее охарактеризованным членом этого семейства. У млекопитающих характерны четыре нейротрофина:
NGF, BDNF, нейротрофин-3 (
NT-3) и нейротрофин-4/5 (
NT-4/5). Нейротрофины связываются с двумя типами рецепторов: киназой рецептора тропомиозина (
Trk) и так называемым низкоаффинным рецептором NGF p75 (
p75NTR). Рецепторы Trk опосредуют специфичность нейротрофических функций нейротрофинов.
-Существует три основных типа рецепторов Trk: TrkA — рецептор для NGF, NT-6 и NT-7;
TrkB — рецептор для BDNF и NT-4/5; и TrkC —рецептор для NT-3. Поскольку 7,8-DHF специфически связывается с рецептором TrkB для BDNF, мы сосредоточимся здесь на системе BDNF-TrkB.
Опосредованное тропофлавином фосфорилирование TrkB приводит к активации путей MAPK, PI3K/Akt и ERK1/2 в сроки, сопоставимые с BDNF, но тропофлавин связывается с другим сайтом внеклеточного домена TrkB, отличным от BDNF, и активирует TrkB отличными от BDNF механизмы и с разным временным ходом,
без убиквитинирования и деградации TrkB, кои присущи BDNF.
-Одно из недавних исследований не подтвердило активацию тропофлавином рецептора TrkB, что может быть связано с нюансами дизайна, но также это можно объяснить тем, что тропофлавин способен трансактивировать TrkB без нужды в непосредственном связывании с ним. В действительности, некоторые активность тропофлавина не требует TrkB, например, антиоксидантная. К тому же, некоторые флавоноиды и их метаболиты могут быть захвачены в цитозоль нервных клеток и модулировать прямым образом пути MAPK или PI3K/Akt без опосредования через TrkB.
Депрессия и стресс
BDNF присутствует почти во всех областях мозга и участвует в ряде биологических функций, включая
нейрогенез, глиогенез, синаптогенез, нейропротекцию, синаптическую пластичность, память и познание.
Накопленные данные свидетельствуют о том, что усиление передачи сигналов BDNF-TrkB опосредует терапевтические эффекты антидепрессантов и что
BDNF-зависимое усиление нейрогенеза в гиппокампе играет ключевую роль в благотворном эффекте антидепрессантов. Удаление TrkB в нейронных клетках-предшественниках гиппокампа предотвращала нейрогенез, индуцированный антидепрессантами, и
делала мышей поведенчески нечувствительными к лечению антидепрессантами. В исследованиях на мышах
тропофлавин оказал антидепрессивный эффект в различных тестах, на модели стресса социального поражения, выученной беспомощности, хронического легкого стресса, в модели депрессии, связанной с воспалением. Совместно с флуоксетином тропофлавин улучшил депрессивное поведение, снизил уровни
NF-kB и
iNOS (
маркеры мозгового воспаления) и восстановил работу сигнальных путей BDNF/TrkB/ERK1/2 и PI3K/Akt/mTOR. Также тропофлавин может предотвратить ухудшения памяти и обучения, связанные с тревогой и стрессом.
Травмы мозга
На модели травматизации мозга у мышей тропофлавин предотвратил ухудшения памяти, противостоял снижению молекул, связанных с мозговой пластичностью, и молекул, вовлеченных в митохондриальный биогенез, снизил уровень апоптических маркеров, число умирающих нейронов, увеличил количество гранулярных нейронов и длины и количества их дендритных ветвей. Результаты, полученные после введения тропофлавина на моделях черепно-мозговой травмы на крысах и мышах, показывают, что лечение может быть полезным с точки зрения пластичности мозга, энергетического гомеостаза, защиты от апоптоза и дегенерации дендритов, хотя его влияние на поведение очень ограничено. Следует подчеркнуть, что в этих исследованиях применялся относительно короткий период введения (максимум 14 дней). Еще предстоит установить, может ли оптимизация схемы лечения (длительности и доз) оказать большее влияние на ущерб, вызванный ЧМТ.
Инфаркт и ишемия
Предварительное введение тропофлавина уменьшало область инфаркта и улучшало миелинизацию (формирование оболочки нервных волокон). Нейропротективный эффект был более выражен у самок, чем у самцов. Это может объясняться влиянием эстрогенового рецептора α (ERα) на фосфолирование TrkB. Введение тропофлавина после ишемии улучшало неврологические дефициты, область инфаркта, противостояло повышению уровней
каспазы 3 (фермента, катализирующего программируемую гибель клеток) и
Bax (индуктора апоптоза) и снижению
Bcl-2 (антагонист Bax), снижало окислительный стресс, повышая активность антиоксидантных ферментов, снижало воспаление, подавляя путь
NF-kB и уровни
iNOS и
NO.
Нейродегенерация
В модели болезни Альцгеймера (БА) тропофлавин уменьшил избыточные уровни бета-секретазы (
BACE1), образующего бета-амилоиды (
Aβ) фермента, и уровни самих бета-амилоидов, обратил потерю дендритных шипов и синапсов гиппокампа и восстановил гиппокамп-зависимую память и обучаемость. В другом исследовании тропофлавин снизил плотность бета-амилоидных бляшек, но не изменил их уровень. In vitro тропофлавин уменьшил апоптоз, вызванный агрегированным бета-амилоидом. В другом исследовании введение тропофлавина восстановило сниженные GluA1 и GluA2, две субъединицы глутаматного АМРА-рецептора, но эффекта на уровни предшественник бета-амилоида и самих Aβ обнаружено не было.
В исследовании 2015 года не было показано влияния ни на уровни Aβ, ни на формирование бляшек, ни на уровни бета-секретазы и предшественника бета-амилоида (APP). Более того, память и обучаемость не были улучшены. Тем не менее, всё ещё много исследований с различными моделями БА, показывающих положительные эффекты тропофлавина на различные аспекты БА.
Обзор также описывает возможное положительное влияние на здоровый мозг:
Исследования показывают, что тропофлавин можно использовать у здоровых людей, чтобы способствовать развитию дендритных шипиков, которые являются субстратом синаптической пластичности, связанной с памятью и обучением, и, следовательно, для повышения производительности памяти или предотвращения ее возрастного ухудшения.
Сердечно-сосудистая система
TrkB рецептор имеется и в сердце. Тропофлавин улучшает дисфункцию сердца (фракцию выброса, фракционное укорочение, диастолический и систолический объем желудочков) и снижает ишемическое повреждение. Он улучшает выживаемость кардиомиоцитов и ингибирует избыточное деление митохондрий. Также TrkB присутствует в сосудистом эндотелии и в мягких мышцах.
Тропофлавин действует как вазодилататор, но не через активацию TrkB, а через путь
NO/cGMP (
оксид азота/цГМФ) и блокирование (неизвестным образом) как внутриклеточного высвобождения кальция, так и внеклеточного притока кальция в гладкомышечные клетки. Он снижает давление, не влияя на ЧСС. В исследованиях тропофлавин защищал клетки от повреждений, вызванных воздействием свободных радикалов, противодействуя апоптозу, уменьшал высвобождение воспалительных факторов (
IL-1b, ICAM-1 и
TNFα) и ингибировал выработку активных форм кислорода (АФК).
-Также обзор указал на возможное применение тропофлавина для терапии
бокового амиотрофического склероза, патологий периферической нервной системы, как глаукома, болезни Хантингтона, легочной гипертензии, токсических поражений печени, гипоксического поражения почек и некоторых видов рака.
