Фармакология Анаболические стероиды и обычная угревая сыпь (АКНЕ).

Акне, разве кто-то не знаком с этим ? Почти каждый в той или иной степени "подхватывает" это во время пубертата. Многие люди страдают от него и в зрелом возрасте, при этом считается, что состояние сохраняется в возрасте 20 и 30 лет примерно у 64% и 43% людей соответственно [1]. Хотя состояние легко распознать клинически, его патогенез (процесс его развития) чрезвычайно сложен, и исследователи по всему миру постепенно расшифровывают его.

Не стесняйтесь перейти к последнему разделу этой статьи, если вам просто нужен пример лечения акне.

В общем, считается, что акне возникает в результате следующих четырех патогенных факторов (без определенного порядка) [2, 3]:

• Увеличенное выделение кожного сала
• Ненормальное ороговение
• Высвобождение воспалительных посредников в кожу
• Бактериальная гиперколонизация волосяного фолликула бактерией Cutibacterium acnes (C. acnes, ранее известной как Propionibacterium acnes [P. acnes])

Увеличенное выделение кожного сала само по себе не является большой проблемой в том смысле, что это просто делает кожу жирной. Однако считается, что это способствует возникновению акне, создавая более комфортную среду для C. acnes и изменяя состав жирных кислот в себуме. В частности, уменьшается содержание линолевой кислоты. В совокупности это может нарушить функцию барьера стенок фолликулов кератиноцитов (клеток, составляющих волосяной фолликул) [4] и привести к воспалительной каскаде [5].

Аномальное ороговение относится к тому, что эти клетки не отшелушиваются нормально, как должны. Вместо того чтобы отшелушиваться и выталкиваться на поверхность кожи, они становятся сцепленными и остаются в волосяном фолликуле, фактически забивая его. Считается, что это раннее событие в развитии комедона, приводящее к образованию микрокомедона.

Андрогены играют роль в обоих этих процессах. Например, мужчины с нечувствительностью к андрогенам не производят заметных уровней себума и, по-видимому, не страдают от акне [6]. Это означает, что, по крайней мере, некоторая андрогенная активность необходима для развития акне. В одном исследовании мужчинам сначала вводили этинилэстрадиол (что значительно подавляло эндогенное производство тестостерона), а затем проводили одновременное введение тестостерона, что показало, что добавление тестостерона привело к заметному увеличению выделения себума [7]. Наконец, известный исследователь тестостерона Шалендер Бхасин и его группа измерили выделение себума у мужчин, получавших дозированные дозы тестостерона (50, 125, 300 или 600 мг еженедельно) с добавлением или без добавления ингибитора 5α-редуктазы дутастерида в течение 20 недель [8]. Они обнаружили, что выделение себума в области лба, но не на носу или спине, было связано с дозой тестостерона. Однако связь была слабой, и в группе с дозой 600 мг даже наблюдалось, хотя и не статистически значимое, снижение показателя себума. Выделение себума, возможно, играет менее важную роль в акне, вызванном ААС, чем ожидалось. Действительно, жирная кожа почти не сообщалась испытуемыми, тогда как акне сообщалось чаще.

Дополнительные интересные данные о частоте акне в результате использования анаболических стероидов в высоких дозах поступили из исследования HAARLEM [9]. Кратко, исследование HAARLEM было проспективным когортным исследованием, в котором 100 пользователей анаболических стероидов наблюдались в течение времени, в то время как они самостоятельно принимали ААС [9]. Средняя дозировка, основанная на информации с этикеток, составляла 898 мг в неделю, что делает их цикл ААС весьма репрезентативным для обычного использования культуристами. Измерения проводились до начала цикла, во время, а также через 3 месяца после окончания цикла и через 1 год после начала цикла. Исследователи визуально осматривали кожу на предмет акне и на начальном этапе у 13% пользователей было обнаружено акне. Это число увеличилось до 29% в конце цикла, снизилось до 23% через 3 месяца после цикла и до 10% через 1 год после начала цикла. Самоотчет о акне был значительно выше в конце их цикла: 10% на начальном этапе, 52% в конце, 29% через 3 месяца и 14% через 1 год после начала цикла.

Ясно, что акне является обычным побочным эффектом использования ААС в высоких дозах. Но что можно сделать с этим? В этой статье я опишу некоторые методы лечения. Однако стоит проявить осторожность, так как ни одно из этих исследований не оценивало эффекты данных методов лечения специфически для акне, вызванного ААС. Тем не менее, вполне разумно предположить, что они также могут работать в этой ситуации.

• Безрецептурные пероральные добавки: цинк, витамин D, омега-3 жирные кислоты.

Хотя механизм действия остается не совсем ясным, дополнение цинком при приеме внутрь показало эффективность в нескольких клинических испытаниях [10]. Эффективность цинка в лечении акне впервые была замечена Фитцхербертом [11] и Михаэльссоном и др. в 1970-х [12]. Прием цинка у пациентов с дефицитом цинка улучшал их акне, и Михаэльссон и др. даже начали двойное слепое испытание. В нем сравнивали дополнение цинком с приемом орального антибиотика (окситетрациклина) в лечении акне. Группа, получавшая цинк, принимала 45 мг элементарного цинка в день в форме сульфата цинка. Разницы в результатах между группами не обнаружено, среднее снижение индекса акне составило 70% в обеих группах. Обзор литературы описывает результаты 8 плацебо-контролируемых испытаний, половина из которых показала значительное объективное улучшение акне у леченных цинком по сравнению с теми, кто получал плацебо [10]. Одна из причин, по которой не все испытания нашли улучшение, может заключаться в недостатке статистической мощности, а также в статусе цинка и тяжести акне у испытуемых (предполагается, что цинк более эффективен при тяжелом акне, чем при легком или умеренном [13]). Дозировки, использованные в исследованиях, достаточно разнообразны, и кажется, что нет ясной связи между дозировкой и результатами. Поэтому я бы рекомендовал не превышать допустимый верхний уровень потребления (UL) в 40 мг элементарного цинка в день.

Витамин D может быть еще одной безрецептурной добавкой, которая может помочь в борьбе с акне. В рандомизированном контролируемом испытании с участием лиц с дефицитом витамина D (<30 nmol/L 25[OH]D) показано, что ежедневное употребление добавки 1000 МЕ витамина D в течение 8 недель привело к значительному уменьшению воспалительных поражений по сравнению с плацебо [14]. Учитывая, что многие люди страдают дефицитом витамина D, коррекция этого с помощью добавки может быть хорошей идеей. Например, голландское исследование показало, что около двух третей выборки из 128 высококвалифицированных спортсменов страдали либо дефицитом (<50 nmol/L 25[OH]D), либо недостаточностью (<75 nmol/L 25[OH]D) витамина D [15]. Однако 1000 МЕ в день, использованные в испытании, вероятно, слишком низкая дозировка для коррекции дефицита. Действительно, за эти 8 недель уровень в исследовании увеличился с 20 nmol/L до 40 nmol/L, что все еще считается дефицитом по рекомендациям Эндокринологического общества [16]. Уровни 25(OH)D выше 75 nmol/L считаются адекватными. Большинству, вероятно, потребуется дозировка 2000 МЕ в день или выше. Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов установило допустимый верхний предел потребления 4000 МЕ в день [17].

Наконец, в рандомизированном плацебо-контролируемом испытании было обнаружено, что добавление омега-3 жирных кислот (1 г эйкозапентаеновой кислоты [EPA] и 1 г докозагексаеновой кислоты [DHA]) ежедневно снижает тяжесть акне у субъектов с легкими до умеренных форм акне [18].

• Местные средства: перекись бензоила и ретиноиды.

Перекись бензоила доступна без рецепта в виде крема в большинстве стран (не думаю, что где-либо для неё требуется рецепт). Она довольно эффективна (хотя качество большинства испытаний оставляет желать лучшего) [19] и особенно эффективна против C. acnes. Кроме того, она, по-видимому, немного помогает в отношении фолликулярного кератинизирования [20]. Однако, хотя она действительно сушит кожу (очень сильно сушит), кажется, что она не снижает выработку себума. Вероятно, она сушит кожу за счет своей окислительной способности: окисляя липиды, которые иначе делали бы вашу кожу гладкой. При использовании этого средства рекомендуется наносить тонкий слой перекиси бензоила на пораженные участки один раз в день. Следует предпочесть препараты с концентрацией 2,5-5 %, а не более концентрированные [21]. Побочные эффекты включают сухость кожи, покраснение кожи, раздражение кожи, зуд и, возможно, в редких случаях контактный дерматит. Также обязательно наносите солнцезащитный крем в солнечные дни, так как он делает пораженные участки более подверженными солнечным ожогам. Наконец, у него сильный отбеливающий эффект, поэтому не вытирайте лицо (или руки, которые только что соприкоснулись с ним) о ткани. Он известен тем, что портит наволочки, полотенца и рубашки.

Местные ретиноиды доступны без рецепта в некоторых странах, но в других, включая мои Нидерланды, требуют рецепта. Они в основном эффективны против кератинизации и, в меньшей степени, против воспалительной каскада. Таким образом, я считаю ретиноиды более эффективными в случае акне, вызванного ААС, по сравнению с перекисью бензоила. Третиноин является часто назначаемым ретиноидом, другие включают адапален (Дифферин) и тазаротен (Тазорак). Все они работают сравнительно хорошо, с небольшими различиями между ними. Адапален, по-видимому, так же эффективен, как третиноин, но показывает результаты немного быстрее и лучше переносится [22]. Более концентрированная формулировка адапалена (0,3% против 0,1%) кажется работает лучше, при этом также хорошо переносится [23]. В свою очередь, тазаротен показал немного лучшие результаты, чем адапален в одном испытании [24], но показал равную эффективность в другом [25], при этом адапален переносился лучше в обоих. Я думаю, адапален имеет некоторое преимущество из-за немного лучшей переносимости. Побочные эффекты аналогичны тем, что у перекиси бензоила. Рекомендации производителя - начинать с однократного применения в день или через день. Однако эти средства довольно агрессивно воздействуют на кожу, возможно, лучше начать с двух раз в неделю и постепенно увеличивать частоту применения.

• Изотретиноин (Роаккутан/Аккутан).

Фактически, это божество среди всех методов лечения акне. Он очень эффективен [26] и воздействует на все четыре фактора, участвующих в патогенезе акне. Выписывается только по рецепту (и это справедливо). Обычно назначают дозировку от 0,5 до 1,0 мг на кг массы тела в день. Однако и более низкие дозы, даже такие как 5 мг в день [27], также достаточно эффективны и лучше переносятся. Это очень важно, учитывая, что лечение сопровождается довольно неприятными побочными эффектами, в основном дерматологическими. К ним относятся сухость и трещины на губах, сухая кожа, зуд, сухость глаз и кровотечения из носа. При назначении препарата проводятся анализы крови (обычно в начале, через месяц после начала лечения, а затем каждые 3 месяца). Причина этого в том, что изотретиноин может повышать уровень холестерина, триглицеридов и показатели повреждения печени, а также снижать уровень гемоглобина. Однако систематический обзор показал, что аномалии в анализах крови обнаруживаются у 4% леченных изотретиноином (и только у 0,1% в контрольных группах) [26], при этом только у 1 из 200 пациентов лечение пришлось прекратить из-за аномальных результатов анализов крови (повышенные печеночные ферменты). Отмечается, что психиатрические/психосоматические события встречаются примерно на 50% чаще у тех, кто использует изотретиноин, по сравнению с контрольными группами. В частности, "суицидальные мысли" и "суицид" указаны в инструкции к изотретиноину как побочные эффекты. Это больше из предосторожности, чем на основании установленной причинно-следственной связи (из-за редкости таких случаев это очень трудно сделать). Наконец, в одном необычном исследовании описывается, что добавка EPA и DHA (по-видимому, 1 г в сумме, хотя исследование не описывает это четко) полезна против некоторых дерматологических побочных эффектов [28]. Для акне, вызванного ААС, если другие методы лечения не приводят к удовлетворительным результатам, я считаю, что низкая дозировка в пределах 5-10 мг в день является наиболее подходящей. Более высокие дозы, как обычно прописывают при обычном акне, кажутся неоправданными.

• Пример протокола лечения акне.

Хорошей отправной точкой могут быть доступные безрецептурные добавки: цинк (до 40 мг в день), витамин D (1000-4000 МЕ в день) и омега-3 жирные кислоты (1 г EPA и 1 г DHA в день). Если этого недостаточно, можно добавить ретиноид (например, адапален 0,3%) или перекись бензоила (2,5-5%) и наносить на пораженные участки. Перекись бензоила наносить один раз в день, а ретиноид — два раза в неделю в качестве начального режима. Также можно комбинировать оба средства, нанося, например, перекись бензоила утром, а ретиноид вечером. Если через несколько недель результаты все еще неудовлетворительные, можно рассмотреть возможность использования изотретиноина в низкой дозировке от 5 до 10 мг в день. (Стоит отметить, что акне может временно ухудшиться в первые несколько недель.)

• Бонус: ингибиторы 5α-редуктазы, кажется, не работают.

Возможно, несколько удивительно, но ингибиторы 5α-редуктазы, которые ингибируют превращение тестостерона в более мощный андроген дигидротестостерон (DHT), по-видимому, не помогают против акне. Почему? Это неясно.

Хорошо спланированное 3-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 182 субъектов сравнило эффект селективного ингибитора 5α-редуктазы типа 1 с антибиотиком (миноциклин, стандартное лечение акне в то время, хотя теперь его использование в одиночку не рекомендуется) [30]. 5α-редуктаза типа 1 широко экспрессируется в сальной железе [31], и действительно, селективный ингибитор типа 1 показал большее снижение DHT себума, чем финастерид (который неэффективен в ингибировании типа 1, только типов 2 и 3) [32]. Кроме того, они также оценили, работала ли комбинация миноциклина с ингибитором типа I лучше. Ингибитор типа I работал так же хорошо, как плацебо. Комбинированная терапия также не улучшила эффективность, так как она работала так же хорошо, как и миноциклин в одиночку.

Также есть крупное (106 участников) плацебо-контролируемое исследование, зарегистрированное фармацевтической компанией Elorac (NCT02502669), в котором субъекты получали финастерид (23,5 мг в день или 33,5 мг в день) для лечения акне. Хотя исследование было завершено в 2017 году, результаты так и не были опубликованы. Я подозреваю, что финастерид просто не показал результатов лучше, чем плацебо. (И, боже, эти дозы огромны.)

---

Исследования используемые автором:

1. Bhate, K., and H. C. Williams. “Epidemiology of acne vulgaris.” British Journal of Dermatology 168.3 (2013): 474-485.
2. D. Thiboutot, H. Gollnick, V. Bettoli, B. Dréno, S. Kang, J. J. Leyden, A. R. Shalita, V. T. Lozada, D. Berson, A. Finlay, et al. New insights into the management of acne: an update from the global alliance to improve outcomes in acne group. Journal of the American Academy of Dermatology, 60(5):S1–S50, 2009
3. Williams, Hywel C., Robert P. Dellavalle, and Sarah Garner. “Acne vulgaris.” The Lancet 379.9813 (2012): 361-372.
4. P. M. Elias, B. E. Brown, and V. A. Ziboh. The permeability barrier in essential fatty acid deficiency: evidence for a direct role for linoleic acid in barrier function. Journal of Investigative Dermatology, 74(4):230–233, 1980.
5. A. H. Jeremy, D. B. Holland, S. G. Roberts, K. F. Thomson, and W. J. Cunliffe. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. Journal of Investigative Dermatology, 121(1):20–27, 2003.
6. Imperato-McGinley, Julianne, et al. “The androgen control of sebum production. Studies of subjects with dihydrotestosterone deficiency and complete androgen insensitivity.” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 76.2 (1993): 524-528.
7. Pochi, Peter E., and John S. Strauss. “Sebaceous gland response in man to the administration of testosterone, D4-androstenedione, and dehydroisoandrosterone.” J Invest Dermatol 52 (1969): 32-36.
8. Bhasin, Shalender, et al. “Effect of testosterone supplementation with and without a dual 5α-reductase inhibitor on fat-free mass in men with suppressed testosterone production: a randomized controlled trial.” Jama 307.9 (2012): 931-939.
9. Smit, Diederik L., et al. “Positive and negative side effects of androgen abuse. The HAARLEM study: A one‐year prospective cohort study in 100 men.” Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports 31.2 (2021): 427-438.
10. Cervantes, Jessica, et al. “The role of zinc in the treatment of acne: A review of the literature.” Dermatologic therapy 31.1 (2018): e12576.
11. J. Fitzherbert. Zinc deficiency in acne vulgaris. The Medical journal of Australia, 2(20):685–686, 1977.
12. G. Michaëlsson, L. Juhlin, and K. Ljunghall. A double-blind study of the effect of zinc and oxytetracycline in acne vulgaris. British Journal of Dermatology, 97(5):561–566, 1977.
13. Y. S. Bae, N. D. Hill, Y. Bibi, J. Dreiher, and A. D. Cohen. Innovative uses for zinc in dermatology. Dermatologic clinics, 28(3):587–597, 2010.
14. S.-K. Lim, J.-M. Ha, Y.-H. Lee, Y. Lee, Y.-J. Seo, C.-D. Kim, J.-H. Lee, and M. Im. Comparison of vitamin d levels in patients with and without acne: a case-control study combined with a randomized controlled trial. PloS one, 11(8):e0161162, 2016
15. Backx, E. M. P., et al. “The impact of 1-year vitamin D supplementation on vitamin D status in athletes: a dose–response study.” European journal of clinical nutrition 70.9 (2016): 1009-1014.
16. M. F. Holick, N. C. Binkley, H. A. Bischoff-Ferrari, C. M. Gordon, D. A. Hanley, R. P. Heaney, M. H.Murad, and C. M. Weaver. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin d deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(7):1911–1930, 2011
17. N. EFSA Panel on Dietetic Products and A. (NDA). Scientific opinion on the tolerable upper intake level of vitamin d. EFSA Journal, 10(7):2813, 2012.
18. J. Y. Jung, H. H. Kwon, J. S. Hong, J. Y. Yoon, M. S. Park, M. Y. Jang, and D. H. Suh. Effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acid and gamma-linolenic acid on acne vulgaris: a randomised, double-blind, controlled trial. Acta dermato-venereologica, 94(5):521–526, 2014.
19. N. H. Mohd Nor and Z. Aziz. A systematic review of benzoyl peroxide for acne vulgaris. Journal of Dermatological Treatment, 24(5):377–386, 2013.
20. J. Waller, F. Dreher, S. Behnam, C. Ford, C. Lee, T. Tiet, G. Weinstein, and H. Maibach. ‘keratolytic’ properties of benzoyl peroxide and retinoic acid resemble salicylic acid in man. Skin pharmacology and physiology, 19(5):283–289, 2006.
21. A. J. Brandstetter and H. I. Maibach. Topical dose justification: benzoyl peroxide concentrations. Journal of Dermatological Treatment, 24(4):275–277, 2013
22. W. Cunliffe, M. Poncet, C. Loesche, and M. Verschoore. A comparison of the efficacy and tolerability of adapalene 0.1% gel versus tretinoin 0.025% gel in patients with acne vulgaris: a meta-analysis of five randomized trials., 1998
23. D. Thiboutot, D. M. Pariser, N. Egan, J. Flores, J. H. Herndon Jr, N. B. Kanof, S. E. Kempers, S. Maddin, Y. P. Poulin, D. C. Wilson, et al. Adapalene gel 0.3% for the treatment of acne vulgaris: a multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase iii trial. Journal of the American Academy of Dermatology, 54(2):242–250, 2006.
24. E. Tanghetti, S. Dhawan, L. Green, J. R. Del, Z. Draelos, J. Leyden, A. Shalita, D. A. Glaser, P. Grimes, G. Webster, et al. Randomized comparison of the safety and efficacy of tazarotene 0.1% cream and adapalene 0.3% gel in the treatment of patients with at least moderate facial acne vulgaris. Journal of drugs in dermatology: JDD, 9(5):549–558, 2010.
25. D. Thiboutot, S. Arsonnaud, and P. Soto. Efficacy and tolerability of adapalene 0.3% gel compared to tazarotene 0.1% gel in the treatment of acne vulgaris. Journal of drugs in dermatology: JDD, 7(6 Suppl):s3–10, 2008
26. I. Vallerand, R. Lewinson, M. Farris, C. Sibley, M. Ramien, A. Bulloch, and S. Patten. Efficacy and adverse events of oral isotretinoin for acne: a systematic review. British Journal of Dermatology, 178(1):76–85, 2018.
27. M. Rademaker, J. Wishart, and N. Birchall. Isotretinoin 5 mg daily for low-grade adult acne vulgaris–a placebo-controlled, randomized double-blind study. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 28(6):747–754, 2014.
28. M. Mirnezami and H. Rahimi. Is oral omega-3 effective in reducing mucocutaneous side effects of isotretinoin in patients with acne vulgaris? Dermatology research and practice, 2018.
29. J. Leyden, W. Bergfeld, L. Drake, F. Dunlap, M. P. Goldman, A. B. Gottlieb, M. P. Heffernan, J. G. Hickman, M. Hordinsky, M. Jarrett, et al. A systemic type i 5 a-reductase inhibitor is ineffective in the treatment of acne vulgaris. Journal of the American Academy of Dermatology, 50(3):443–447, 2004.
30. F. Azzouni, A. Godoy, Y. Li, and J. Mohler. The 5 alpha-reductase isozyme family: a review of basic biology and their role in human diseases. Advances in urology, 2012, 2012.
31. F. Azzouni, A. Godoy, Y. Li, and J. Mohler. The 5 alpha-reductase isozyme family: a review of basic biology and their role in human diseases. Advances in urology, 2012, 2012.
32. J. I. Schwartz, W. K. Tanaka, D. Z. Wang, D. L. Ebel, L. A. Geissler, A. Dallob, B. Hafkin, and B. J. Gertz. Mk-386, an inhibitor of 5a-reductase type 1, reduces dihydrotestosterone concentrations in serum and sebum without affecting dihydrotestosterone concentrations in semen. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 82(5):1373–1377, 1997.

Оригинальная статья на английском языке: https://thinksteroids.com/articles/anabolic-steroids-and-acne-vulgaris/