Методики проведения исследования:
Фармакология антидепрессанта транилципромина (транс-2-фенилциклопропил-1-амин, далее - ТЦП) делает его выделяющимся представителем не только среди всех антидепрессантов, но и среди фармакологической группы ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).
Тем не менее, ТЦП состоит из всего трех элементарных групп (бензольное кольцо, циклопропановое кольцо и аминогруппа) которые образуют достаточно незатейливую молекулу:
Рисунок 1
(1R,2S)-2-фенилциклопропил-1-амин
Транилципромин был впервые синтезирован в 1940-х годах как аналог амфетамина (Burger and Yost,1948),но в течение последующих 10 лет не подвергался дальнейшим исследованиям из-за низкой амфетаминоподобной активности.
Повторное тестирование препарата в качестве ИМАО выявило высокую эффективность в отношении этой новой мишени (Maas and Nimmo,1959) и привело к дальнейшим исследованиям на животных (Tedeschi et al., 1959) и на людях. Таким образом, ТЦП стал одним из самых ранних представителей современной психофармакологии. Первое клиническое исследование с использованием ТЦП было опубликовано также в 1959 году, и в нем сообщалось о результатах, полученных на 52 пациентках с "аффективной депрессией различных типов", которые принимали ТЦП в дозе 30-40 мг/день (21 вышли в ремиссию, у 15 - значительное улучшение) (Petersen and McBrayer, 1959).
За обнадеживающим и успешным началом терапии транилципромином в 1962 году последовал провал из-за, теперь уже хорошо известного, взаимодействия с пищей, богатой тирамином. В результате диета с пониженным содержанием тирамина стала обязательной для пациентов, получающих лечение ТЦП, после того, как в 1964 году в США препарат был изъят из оборота на несколько месяцев. Клиническое применение ТЦП больше никогда не пользовалось высоким спросом и неуклонно снижалось по мере появления других антидепрессантов после 1980-х годов. Несмотря на такую историю изучения и низкую популярность, ТЦП по-прежнему исследуется в неклинических и клинических исследованиях депрессии. В этой части кратко изложены основы фармакологии, т.е. фармакодинамика, фармакокинетика, лекарственные и пищевые взаимодействия, а также токсикология транилципромина. Результаты клинических исследований и опубликованный клинический опыт рассматриваются в части II, которая также включает в себя мета-анализ контролируемых исследований ТЦП при депрессии.
2. Фармакология транилципромина
2.1. Нейробиохимия
2.1.1. Моноаминоксидаза (МАО)
Моноаминоксидаза катализирует ферментативное окисление моноаминов в соответствии с уравнением представленным нижем, т.е. амин окисляется до альдегида, кислород восстанавливается до перекиси водорода, а в качестве побочного продукта образуется аммиак.
(катаболизм моноаминов фото в цвете)
Различают две изоформы МАО: МАО-А и МАО-В, которые демонстрируют различную специфичность к ингибиторам и субстратам, а также различное распределение в органах и тканях. Связанная с внешней мембраной митохондрий во всех тканях, МАО кишечника человека предпочтительно состоит из МАО-А (до 80%), а мозг человека (базальные ганглии) и тромбоциты содержат больше МАО-В (>80% и >95%, соответственно). Однако метаболизм моноаминов в нервных терминалях предпочтительно протекает с участием МАО-А. Содержание МАО в печени человека сходно для обоих изоферментов (Gerlach and Riederer,2002; Krishnan, 2007). Уровни нейромедиаторов в мозгу регулируются МАО, предпочтительно ферментами МАО-А (серотонин, норадреналин), МАО-Б (фенилетиламин) или обоими (дофамин). Однако тканевое распределение изоформ МАО усиливает их функциональную специфичность, например, МАО-В - единственный МАО, существующий в базальных ганглиях для метаболизма дофамина. Поэтому селективные ингибиторы МАО-В, такие как селегилин и разагилин, обеспечивают повышение уровня дофамина в базальных ганглиях (лечение болезни Паркинсона), а селективные ингибиторы МАО-А, такие как моклобемид, - повышение уровня серотонина и норадреналина в нервных терминалях (лечение депрессии)(Krishnan, 2007; Laux et al., 1995).
Нeселективные ингибиторы МАО-А/В, такие как транилципромин и фенелзин, также используются в качестве антидепрессантов, поскольку на основании доклинических данных была выдвинута гипотеза о более высоком антидепрессивном потенциале по сравнению с селективными ингибиторами МАО-А (Kettler et al., 2002; Mercuri et al., 2000), которая была подтверждена клиническими данными (см. часть II статьи).
Хотя роль МАО в течении депрессии была открыта случайно, наше понимание этих механизмов продолжает расширяться благодаря новым данным современных патофизиологических исследований, включая молекулярно-генетические и нейровизуальные исследования (Bortolato et al., 2008; Liu et al., 2016; Meyer, 2012). Например, было обнаружено, что повышенная активность MAO-A у пациентов, измеренная с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), ассоциируется с симптоматическими признаками и состоянием высокого риска депрессии (Chiuccariello et al., 2014; Meyer et al., 2006). Кроме того, транскрипционный фактор R1, контролирующий МАО-А, был снижен у пациентов с большим депрессивным расстройством (Johnson et al., 2011), а мета-анализ показал, что однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) rs1137070 МАО-А связан с депрессией (Liu et al., 2016).
В контролируемых исследованиях низкий плацебо-ответ при депрессии был связан с высокой активностью генов МАО (Leuchter et al., 2009), а исследования, в которых наблюдали за пациентами после выхода из депрессии, показали, что риск рецидива коррелировал с повышенной активностью МАО в мозге (Meyer et al., 2009). Некоторые авторы даже пришли к выводу, что дефицит моноаминов может быть связан в первую очередь с повышенной активностью МАО, а изменения моноаминовых транспортеров представляют собой вторичный патофизиологический механизм. Поэтому ингибирование активности МАО рассматривается как важная цель в лечении депрессивных расстройств (Kersting et al., 2008, Meyer, 2012; Schwartz, 2013).
Если рассматривать фермент МАО более подробно, то его можно описать как митохондриальный флавопротеин с активной частью молекулы в виде флавинадениндинуклеотида (ФАД), который действует как окислительно-восстановительный кофактор и находится в гидрофобном активном центре фермента, образованном сложенной цепью из 520 аминокислот (например, в случае MAO-B). Большое количество предыдущих работ посвящено биохимии и молекулярной биологии МАО, что не является целью данного обзора. Однако некоторые центральные термины, такие как "входная полость", "субстратная полость", с "шлюзом" между ними и "входным переключателем" перед входом, а также "изогнутая и непланарная конформация" трициклического ФАД, могут дать некоторое представление об этом сложном и интересном механизме работы. Пройдя точку входа в макромолекулу МАО, ТЦП перемещается на расстояние 20 Å к ФАД и образует ковалентную связь с особым атомом углерода ФАД - C4a, разрывая его циклопропановое кольцо, но не с азотом N5, что является механизмом, используемым другими ингибиторами МАО. Узкое циклопропановое кольцо транилципромина выглядит как натянутая ловушка, в которой аминогруппа представлена в виде дополняющей мелкой детали. Это кольцо размыкается и захватывает МАО. Образование ковалентной связи означает, что это необратимая реакция и что молекула МАО без восстановления больше никогда не будет катализировать окисление аминов (Binda et al., 2011; Edmondson et al., 2004).
2.1.2. Необратимое ингибирование МАО с помощью транилципромина
Транилципромин деактивирует обе изоформы МАО - МАО-А и МАО-В - с константами ингибирования 50% (IC50) 76 нМ (МАО-А) и 90 нМ (МАО-В), соответственно, в гомогенатах мозга крыс (Coutts et al., 1987). Исследования с сопоставимыми экспериментальными условиями дали очень похожие результаты и позволили провести прямое сравнение с другими ингибиторами МАО (Таблица 1)
Таблица 1 50% константы ингибирования (IC50) МАО-А/В для транилципромина и других ингибиторов МАО, используемых для перорального варианта лечения депрессии, сравнение
Активность MAO-B тромбоцитов человека in-vitro ингибировалась ТЦП с IC50=450 нМ (60 нг/мл) и IC50=300 нМ (40 нг/мл) в различных исследованиях (Fritz et al., 1983). Зависимость ингибирования МАО от времени для ТЦП была обнаружена как типичное свойство кинетики необратимого ингибирования фермента (Paech et al., 1980). Необратимое ингибирование МАО транилципромином было подтверждено также в экспериментах по диализу in-vitro. Не было обнаружено разницы в ингибировании МАО-А/В до и после диализа для гомогенатов мозга крысы, инкубированных ТЦП и затем подвергнутых диализу в течение 16 ч (Da Prada et al., 1989a). После однократного приема крысами 3 мг/кг ТЦП или 10 мг/кг моклобемида ингибирование МАО в мозге ex-vivo достигало 90% в течение часа; однако оно восстанавливалось в течение 16 ч для обратимого ингибитора моклобемида и оставалось на уровне 80% через 24 ч для необратимого ингибитора ТЦП, несмотря на короткий фармакокинетический период полувыведения (Da Prada et al., 1990).
В исследовании длительного применения ТЦП в дозе 1,28 мг/кг/день ингибирование МАО в мозге крыс увеличилось с 86% в первый день до примерно 95% через четыре недели (Hampson et al., 1988). У людей, принимавших однократную дозу 10 мг ТЦП, среднее ингибирование МАО-В тромбоцитов достигало 66% через 3 ч (диапазон от 53% до 83%) и 72% через 24 ч (диапазон от 57% до 87%) (Simpson et al., 1985). Кроме того, однократный прием ТЦП в дозе 20 мг вызывал ингибирование на 85% через 24 ч (Fritz et al., 1983). Среднее подавление МАО-А в головном мозге составило 58% у четырех здоровых добровольцев, получавших ТЦП 10 мг/день в течение трех дней (Fowler et al., 1996).
Поскольку ТЦП используется как рацемический препарат, следует отметить, что (+)-ТЦП энантиомер (1S,2R-транс-2-фенилциклопропиламин) проявляет в 60 раз большее ингибирование МАО in-vitro, чем (-)-ТЦП энантиомер (1R,2S-транс-2-фенилциклопропиламин). Однако фармакокинетические различия энантиомеров приводят к тому, что ингибирование МАО (+)-ТЦП в мозге крысы ex-vivo лишь в 10 раз превышает ингибирование (-)-ТЦП в экспериментах с однократной дозой (Fuentes et al., 1976; Hampson et al., 1986). У 10 пациентов, принимавших 5 мг/день (+)-ТЦП или (-)-ТЦП, соответственно, в течение 3 дней, было выявлено среднее ингибирование МАО-В тромбоцитов на 90% и более низкое значение на 70% (соотвественно) (po0,001) (Beckmann and Moises, 1983). После 10 дней лечения 30 мг/сут (+)-ТЦП или (-)-ТЦП у пациентов не было обнаружено разницы в ингибировании МАО-В в тромбоцитах из-за необратимого механизма накопления (Rüther et al., 1983).
2.1.3. Изменения уровня аминовых нейромедиаторов
Субстраты МАО-А (серотонин, норадреналин, дофамин и тирамин) и МАО-В (дофамин, фенилэтиламин и тирамин) повышаются в мозге и других тканях. Например, уровень серотонина повышается в 1,4 и 2,3 раза после разового и длительного воздействия транилципромином, соответственно (Hampson et al., 1988). В другом исследовании ex-vivo серотонин в мозге крыс при длительном приеме ТЦП увеличился в 3,2 раза по сравнению с 1,6 раза после длительного приема моклобемида (Kettler et al., 2002). Увеличение количества серотонина в ЦНС после приема ТЦП было также подтверждено в ходе ПЭТ-исследования invivo по связыванию радиоактивного вещества с серотониновым транспортером (SERT) крыс и обезьян (Lundquist et al., 2007). Содержание следовых аминов, таких как фенилэтиламин, может даже увеличиваться более чем в 10 раз (Hampson et al., 1988). Это может быть важно для транилципромина, поскольку роль рецепторов следовых аминов (TAARs), в нейропсихиатрических расстройствах становится все более очевидной (Revel et al., 2012). Окисленные метаболиты нейромедиаторов снижаются примерно до 30 % от уровня дозы, включая 5-гидроксииндол-3-уксусную кислоту, 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту и 3,4-дигидроксиманделиновую кислоту, которые являются метаболитами серотонина, дофамина и норадреналина соответственно (Da Prada et al., 1990; Greenshaw et al., 1989). Перекись водорода и гидроксильные радикалы как побочные продукты окисления также уменьшаются, что приводит к снижению окислительного стресса (Hauptmann et al., 1996).
2.1.4. Восстановление МАО
Восстановление ферментов после необратимого ингибирования требует биосинтеза de novo или биорепарации. Для МАО это относительно медленный процесс, который может отличаться в зависимости от вида, ткани, изоформы МАО и экспериментальных условий.
Рисунок 2
Химические формулы необратимых ингибиторов МАО-А/В фенелзина и изокарбоксазида и обратимого ингибитора МАО-А моклобемида.
Биорепарация фермента МАО также может отличаться в зависимости от используемого необратимого ингибитора, включая энантиомеры ТЦП. Активность МАО-В восстанавливается до нормального уровня в тромбоцитах человека через 1-2 недели после прекращения лечения ТЦП. Однако восстановление МАО в тромбоцитах связано с новообразованными тромбоцитами и поэтому может представлять собой недостаточную модель восстановления МАО в мозге (Fritz et al., 1983; Simpson et al., 1985; Teychenne et al., 1975). В исследованиях на животных при лечении ТЦП восстановление активности МАО-А/В в мозге крыс достигало примерно 30-40% через два дня, 50% через 3,6 дня и 90-100% через 8 дней. В отличие от гидразиновых ингибиторов МАО, которые имеют равную скорость восстановления МАО, ингибирование МАО негидразиновым ингибитором ТЦП восстанавливается быстрее. Был сделан вывод, что восстановление ингибированного ТЦП МАО может включать биорепарацию. Поэтому ТЦП также был назван необратимым ингибитором МАО с частичной обратимостью (Da Prada et al., 1990; Kettler et al., 2002; Planz et al., 1972).
Современные ПЭТ-нейровизуализационные исследования показали, что период полувыведения МАО-В в мозге человека составляет 40 дней после лечения селегилином и аналогичные результаты для разагилина (Fowler et al., 1994; Freedman et al., 2005). В отсутствие аналогичных данных после лечения ТЦП, предполагается, что фармакодинамический период полувыведения ТЦП у человека превышает показатели животных, составляющие примерно одну неделю.
2.1.5. Ингибирование обратного захвата моноаминов с помощью транилципромина
Поскольку ТЦП классифицируется как ингибитор МАО, данные о подавлении обратного захвата аминов через транспортер норадреналина (NET) часто игнорируются. Однако одна из гипотез предполагает, что ингибирование обратного захвата норадреналина может усиливать антидепрессивный эффект транилципромина (Hampson et al., 1986; Schlessinger et al., 2011).
Ингибирование обратного захвата норадреналина транилципромином также может способствовать возникновению побочных эффектов, как, например, при использовании селективного ингибитора обратного захвата норадреналина (СИОЗН) ребоксетина, который может вызывать гипертонию и ортостатическую дисрегуляцию, а также повышать чувствительность к непрямым симпатомиметикам (Schlessinger et al., 2011; Schroeder et al., 2002).
С другой стороны, поскольку ингибиторы обратного захвата норадреналина также являются ингибиторами обратного захвата тирамина, было показано, что неселективные ингибиторы обратного захвата норадреналина уменьшают тираминовую гипертензивную реакцию во время лечения ТЦП.(Dostert et al., 1994; Ghose and Coppen, 1977; Pare et al., 1982). Исследования в образцах мозга и других тканях крыс выявили значительное влияние ТЦП на обратный захват норадреналина при концентрации 1 μМ (130 нг/мл), тогда как обратный захват серотонина и дофамина ингибировался только при концентрации 10 μМ (1,3 μг/мл). (-)-ТЦП был немного лучше в ингибировании по сравнению с (+)-ТЦП (Hampson et al., 1986; Tuomisto and Smith, 1986). В рамках сравнительного исследования структурных моделей, взаимодействия ТЦП с норадреналиновым транспортером (NET), оказались в числе высокодостоверно предсказываемых, практически идентичные взаимодействию с природным субстратом (Schlessinger et al., 2011). В отличие от ТЦП, другие ингибиторы МАО не влияют или влияют очень слабо на обратный захват моноаминов в ЦНС в дозировках, близких к ингибированию МАО (Baker et al., 1992; Da Prada et al., 1989b; Maxwell and White, 1978).
2.1.6. Высвобождение моноаминов с помощью транилципромина
Рацемический ТЦП в концентрации 10 μМ (1,3 μг/мл) в образцах мозга крыс вызывал значительное высвобождение дофамина и минимальное высвобождение серотонина.
Сравнение активности высвобождения дофамина показало следующую картину: амфетамин>>транилципромин>>фенелзин
а изокарбоксазид и селегилин не проявляли такой активности (Baker et al., 1980).
Высвобождение норадреналина из тканей мозга крысы было одинаковым для (-)-ТЦП и (+)-ТЦП в концентрации 10 μМ, а (-)-ТЦП был более мощным, чем (+)-ТЦП, в высвобождении серотонина и дофамина (Hampson et al., 1986).
Сводная информация об активности ТЦП in-vitro в отношении соответствующих моноаминовых путей представлена в таблице 2.
Таблица 2
Краткое описание активности транилципромина (ТЦП) in-vitro в соответствующих моноаминовых путях и сравнение с фенелзином (Phe) и моклобемидом (Moc)
IC50 50% - константа ингибирования, EC50 - 50% константа эффекта,
NET - транспортер норадреналина, SERT - транспортер серотонина, DAT - транспортер дофамина, "≤" означает менее чем 2-кратную разницу, ">" и "<" означает от 2- до 100-кратной разницы, ">>" означает более чем 100-кратную разницу
(а) IC50 (мМ) ингибитора МАО-компаратора в скобках для ингибирования МАО (Da Prada et al, 1989b) и ингибирования NET (Baker et al., 1992; Da Prada et al., 1989b), сравнение оценок высвобождения моноаминов (Baker et al., 1980; Da Prada et al., 1989b).
(b) (Coutts et al., 1987).
(c) IC50 ингибирования ТЦП NET составила 0,43 мМ при прямом сравнении с фенелзином в этом исследовании (Baker et al., 1992).
2.2. Влияние транилципромина на другие ферменты
2.2.1. Семикарбазид-чувствительная аминоксидаза (САО)
Энзимология семикарбазид-чувствительных аминоксидаз - это развивающаяся область исследований и номенклатуры. САО представляют интерес в конексте ингибиторов МАО, поскольку они катализируют ту же реакцию окисления аминов, что и МАО, но с очень разной субстратной специфичностью в зависимости от вида животного и тканей. Активный центр фермента САО содержит медь и хинон, в отличие от ФАД в MAO, что является фундаментальным отличием. Было обнаружено, что ТЦП не ингибирует САО почек человека, однако САО бычьей и лошадиной плазмы ингибируются высокими концентрациями ТЦП (Shepard et al., 2003). Напротив, фенелзин, как и другие гидразины, является относительно мощным ингибитором САО с IC50 равным 1 нМ и 20 нМ в образцах аорты свиньи и бычьих легких, соответственно (Holt et al., 2004; Lizcano et al., 1996; Tipnis et al., 1992). САО включены в один из путей основного метаболизма гистамина, в дополнение к гистамин-N-метилтрансферазе. МАО участвует только во вторичном этапе окисления N-метилгистамина (Maintz and Novak, 2007). У мышей, получавших ТЦП или фенелзин, после интрацеребрального введения 14C-гистамина в мозге повышалось содержание гистамина и N-метилгистамина. Не принимая во внимание САО, авторы объяснили это ингибированием МАО окисления N-метилгистамина и последующим ингибированием гистамин-N-метилтрансферазы увеличенным количеством N-метилгистамина (Schayer and Reilly, 1973). Высокие дозы ТЦП потенцировали гипотензивный эффект гистамина у кошек, что можно объяснить ингибированием САО в данной экспериментальной ситуации (Allen and Rand, 1969). Поэтому не исключено, что ТЦП может усиливать действие принимаемого с пищей гистамина у людей, что будет противодействовать гипертензивной реакции на тирамин (см. ниже). Для оценки эффекта принимаемого с пищей гистамина у людей, получающих ТЦП, нужно больше данных.
2.2.2. Простациклинсинтаза
ТЦП в концентрации около 10 μМ (1,3 μг/мл) ингибирует простациклинсинтазу (PGI2), которая известна как CYP8A1, фермент относящаяся к суперсемейству цитохрома P450 (CYP). Также затрагиваются другие ферменты, участвующие в метаболизме арахидоновой кислоты и синтезе простагландинов.
Поэтому было выдвинуто предположение, что ТЦП может обладать противовоспалительной активностью и играть роль в PGI2-опосредованной регуляции сердечно-сосудистой системы и гемостаза (Frieling and Bleich, 2006; Nassar et al., 1988; Ribback et al., 2012). Однако следует отметить, что концентрация транилципромина в плазме крови при терапевтических дозах намного ниже 1,3 мг/мл.
2.2.3. Лизин-специфическая гистоновая деметилаза 1 (LSD1)
Лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1) - это ФАД-флавофермент, имеющий схожий каталитический домен с МАО. Он деметилирует лизиновые боковые цепи ДНК, что влияет на упаковку ДНК в хроматин и, следовательно, регулирует различные эпигенетические процессы, включая транскрипцию, репликацию и репарацию ДНК. Повышенная экспрессия LSD1 была связана с раковыми заболеваниями, эндометриозом (Ding et al., 2014) и герпесвирусной инфекцией.
Константа ингибирования (Ki) рацемического ТЦП составила 271 μМ для LSD1 по сравнению с 16 μМ для MAO-B, что указывает на довольно низкую LSD1-специфичность. Используя ТЦП в качестве основы, были разработаны улучшенные производные ТЦП с Ki=1 μМ для LSD1 и без ингибирования МАО (Binda et al., 2010). Однако доклинические и клинические исследования продолжаются с родительским соединением ТЦП, поскольку оно уже доступно на рынке. Например, было показано, что ТЦП in-vitro препятствует росту клеток нейробластомы и снижает рост опухоли в ксенотрансплантационной мышиной модели нейробластомы (Schulte et al., 2009). Транилципромин также способствовал антилейкемическому ответу, зависящему от алтранс-ретиноевой кислоты, в моделях острого миелоидного лейкоза in-vitro и на животных (Schenk et al., 2012) и снизил клеточную пролиферацию в образцах эктопической ткани эндометрия при эндометриозе (Ding et al., 2014). Кроме того, ТЦП снижал уровень инфицирования мышей вирусом простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), включая вирусную реактивацию в тройничном ганглии (Yao et al., 2014). Ингибирование LSD1 также рассматривалось в качестве мишени при расстройствах ЦНС, поскольку производные ТЦП подавляли формирование долговременной памяти, не влияя на кратковременную память у мышей (Neelamegam et al., 2012).
2.2.4. Метаболизирующие ферменты и фармакокинетические лекарственные взаимодействия транилципромина в отношении других препаратов
Ранние исследования фармакокинетических взаимодействий ТЦП были сопряжены с методическими недостатками, такими как неспецифические фотометрические анализы образцов, недостаточное определение ферментных образцов или неправильное обобщение результатов других ингибиторов МАО. Хотя эти исследования смогли осветить проблему фармакокинетических взаимодействий ингибиторов МАО в целом, они могли быть ошибочными во многих деталях. Даже в обзоре начала 1990-х годов приводились только старые исследования взаимодействия лекарств с ТЦП (Baker et al., 1992). Поэтому в данный обзор мы включили исследования, в которых использовались специфические хроматографические методы и современные in-vitro системы исследования ферментов, и включили только данные по ТЦП для оценки фармакокинетических лекарственных взаимодействий. ТЦП давно известен как ингибитор CYP2C19 в доклинических исследованиях invitro. К сожалению, это было легкомысленно экстраполировано на клиническую практику. ТЦП является ингибитором CYP2C19 только в высоких концентрациях в микросомах печени человека, лошади, собаки и кошки (Chauret et al., 1997). CYP2C19-опосредованное N-деметилирование доксепина и ранитидина в микросомах печени человека ингибировалось ТЦП при высоких концентрациях 50 μМ (6,6 μг/мл) и 250 μМ (33,2 μг/мл), соответственно, что не достижимо в клинических условиях даже в момент максимальной концентрации в плазме (tmax) (Chung et al., 2000; Härtter et al., 2002). Используя комплиментарно ДНК-экспрессированные ферменты CYP человека, было установлено, что ТЦП является ингибитором CYP2D6 (Ki=367 μМ), CYP2C19 (Ki=32 μМ) и CYP2C9 (Ki=56 μМ). Было отмечено, что ни один из этих ингибирующих эффектов не является клинически значимым при терапевтических дозах ТЦП (Salsali et al., 2004). ТЦП также не ингибировал дегидратацию нимодипина до пиридинового метаболита в микросомах печени человека, которая рассматривается как путь метаболизации, связанный с CYP3A (Liu et al., 2000). CYP2E1 в криоконсервированных гепатоцитах человека ингибировался при высоких концентрациях ТЦП 10 μМ (1,3 μг/мл), CYP2B6 в микросомах печени человека - при 1-10 μМ ТЦП (0,13-1,3 μг/мл), а алкогольдегидрогеназа - только при 90 μМ ТЦП (12 μг/мл) (Li et al., 1999; Nirogi et al., 2015; Roig et al., 1991). Сравнение ингибиторов МАО в отношении необратимого ингибирования CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP2B6 выявило значительный эффект для гидразиновых ингибиторов МАО, таких как фенелзин, но отсутствие необратимого ингибирования для ТЦП (Nirogi et al., 2015; Polasek et al., 2006). В клинических исследованиях ТЦП не влиял на плазменные концентрации амитриптилина или карбамазепина у пациентов с депрессией, получавших сопутствующую терапию ТЦП (Ketter et al., 1995; Kuss and Ackenheil, 2005).Кроме того, концентрация карбамазепина в плазме крови в расчете на дозу была более чем в два раза выше у пациентов одновременно принимавших фенелзин по сравнению с ТЦП (Barklage et al., 1992). CYP2A6, по-видимому, является единственным исключением из неактивного ингибирования ферментов CYP во время приема ТЦП. ТЦП оказался высокоспецифичным ингибитором CYP2A6 с Ki=0,08 μМ (10 нг/мл). Такой низкий Ki рацемического ТЦП был отнесен в основном к (+)-ТЦП (Ki=0,05 μМ), поскольку в исследовании энантиомеров (Zhang et al., 2001) для (-)-ТЦП был обнаружен гораздо более высокий Ki=2,0 μМ. CYP2A6 считается наиболее важным ферментом в метаболизме никотина, и было высказано предположение, что количество выкуриваемых сигарет может сократиться у курильщиков, получающих ТЦП. С другой стороны, CYP2A6 играет очень незначительную роль в метаболизме лекарств, поэтому ингибирование ТЦП CYP2A6 имеет лишь небольшое клиническое значение с точки зрения лекарственных взаимодействий (Raunio and Rahnasto-Rilla, 2012). Для полноты картины добавим, что ингибирование МАО под действием ТЦП также может быть вовлечено в фармакокинетическое взаимодействие лекарств. Однако это касается лишь небольшого числа препаратов, например, суматриптана (Dixon et al., 1994). В заключение следует отметить, что значительное количество новых данных свидетельствует о том, что терапевтические дозы ТЦП обладают очень низким потенциалом ингибирования соответствующих ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Поэтому риск фармакокинетических лекарственных взаимодействий с ТЦП считается низким. Это, по-видимому, контрастирует с ингибиторами МАО: фенелзином и изониазидом, а также с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС): флуоксетином, флувоксамином и пароксетином, которые могут ингибировать CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 в терапевтических дозах. Для окончательной оценки возможности фармакокинетических взаимодействий фенелзина нужно больше клинических данных.
2.3. Длительное применение транилципромина в исследовании современных мишеней депрессии и животных моделей депрессии
Длительное применение в течение 21-28 дней низких и средних доз ТЦП (в основном 0,5 и 1,0 мг/кг/сут, в одном исследовании 5 мг/кг/сут (Ordway et al., 1991)) у крыс снижало плотность α2-адренорецепторов (Greenshaw et al, 1988), β1- и β2-адренорецепторов (Ordway 702 S. Ulrich et al. et al., 1991; Paetsch and Greenshaw, 1993), 5-гидрокситриптамин- (5-HT2, серотонин)-рецепторов (Goodnough and Baker, 1994) и дофамин-D1- и D2-рецепторов (Paetsch and Greenshaw, 1992) в определенных областях ЦНС. Снижение регуляции рецепторов, вероятно, является следствием повышения концентрации нейромедиатора после острого лечения ТЦП и может также объяснить некоторые аспекты отсроченного терапевтического эффекта и толерантности к побочным эффектам. Также были исследованы рецепторы других нейротрансмиттеров, например ГАМК-рецепторы (Sands et al., 2004). Однако эти результаты не подтверждают преобладающую аминную гипотезу депрессии.
Согласно нейротрофиновой гипотезе депрессии, длительное применение ТЦП увеличивало экспрессию факторов пластичности/роста в ЦНС, таких как ассоциированный с ростом белок-(GAP)-43 в культивируемых клетках гиппокампа крыс при использовании 2 μM ТЦП в течение 7 дней (Chen et al., 2003).
Длительное, но не острое введение ТЦП (10 мг/кг/день в течение 14 дней) значительно увеличивало транскрипцию генов второго мессенджера цАМФ-элементов-ответа (CRE) - опосредованную транскрипцию генов у мышей, которая участвует в регуляции нейротрофического фактора мозга (BDNF) (Thome et al., 2000). Сам BDNF также увеличивался при применении ТЦП в дозе 5-10 мг/кг/день в течение 14-21 дня (Assareh et al., 2012; Khundakar and Zetterström, 2006; Torregrossa et al., 2005), включая и стареющий мозг (Garza et al., 2004), в исследованиях экспериментальных животных ex-vivo (крыс).
Увеличение BDNF под действием ТЦП в дозе 7,5 мг/кг/день у крыс в течение 7 дней зависело от поглощения периферического инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в ЦНС (Chen and Russo-Neustadt, 2007). Поэтому рост дендритов гиппокампа в культивируемых клетках гиппокампа крыс, получавших 1-50 μМ ТЦП в течение 10 дней (Seo et al., 2014), и меченый бромодезоксиуридином (BrdU) нейрогенез ex-vivo у крыс, получавших 7,5-10 мг/кг/день ТЦП в течение 21 дня (Malberg et al., 2000), были усилены. ТЦП в дозе 1,5-2 мг/кг/сут у крыс в течение 28 дней также снижал вызванную стрессом гиперсекрецию кортикотропин-рилизинг фактора (КРГ), что согласуется с гипотезой о гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси при депрессии (Stout et al., 2002).
Что касается экспериментальных животных моделей депрессии, то разовое и длительное применение ТЦП было эффективным в отношении отчаянного поведения в дозах 10 мг/кг (Porsolt, 1981; Wicke et al., 2007), в том числе 10 мг/кг/день у крыс в течение 21 дня (Torregrossa et al, 2005), в моделях выученной беспомощности 1,25-10 мг/кг/день у крыс в течение 5-8 дней (Caille et al., 1996; Takamori et al., 2001), а также обращает вызванную резерпином модель депрессии в дозах 0,5-3 мг/кг у крыс (Burkard et al., 1989; Kato et al., 1998). Эти данные согласуются с исследованиями других антидепрессантов, но не антипсихотиков. Тем не менее, существуют некоторые различия в действии ТЦП и других антидепрессантов, но они не будут подробно обсуждаться здесь на доклиническом уровне. Например, СИОЗС циталопрам и сертралин не снижали плотность α2-адренорецепторов (Kovachich et al., 1993). Кроме того, тразодон не снижал плотность β-адренорецепторов (Ordway et al., 1991), а регуляция мРНК BDNF была различной для ТЦП и флуоксетина (Dias et al., 2003).
2.4. Фармакокинетика ТЦП и фармакокинетическое взаимодействие лекарств в отношении ТЦП.
2.4.1. Концентрация ТЦП в плазме крови
После однократного приема 20 мг ТЦП максимальные концентрации (Cmax) в плазме крови составляли от 50 до 70 нг/мл, а tmax - около 1-2 ч у здоровых добровольцев (Spahn-Langguth et al., 1992; Weber-Grandke et al., 1993). Эти ограниченные данные хорошо согласуются с результатами более позднего фармакокинетического исследования ТЦП препарата Ятросомс 20 мг у 24 здоровых добровольцев с Cmax=61,9717,5 нг/мл (от 32,5 до 106,9) и tmax=1,270,3 ч (0,5-1,5) (среднее±стандартное отклонение (диапазон)). У некоторых пациентов, однако, Cmax составляла 144 нг/мл и приближалась к 200 нг/мл после приема 20 мг (Edwards, 1985; Mallinger and Smith, 1991). Фармакокинетический период полувыведения (t1/2) ТЦП составляет около 2 ч, что очень мало по сравнению с большинством других антидепрессантов (t1/2 обычно 8-30 ч), включая фенелзин (t1/2=9,8 ч) (Hiemke et al., 2011; Kallem et al., 2016). Оказалось, что Cmax, tmax и t1/2 после однократного приема 20 мг ТЦП не зависят от суточной дозы у пациентов, уже получавших 20-50 мг/сут в течение нескольких недель (Mallinger et al., 1986). Другие авторы сообщают, что при длительном приеме ТЦП в дозе 10 мг/день Сmax примерно вдвое превышала таковую у пациентов, принимавших разовую дозу 10 мг без предварительного приема ТЦП (Mutschler and Möhrke, 1983).
Это может быть объяснено МАО-зависимым метаболизмом ТЦП, который активен только во время приема первой дозы. Тем не менее, отчеты согласуются в отношении уровней дозы в устойчивом состоянии (т.е. через >12 часов после приема последней дозы), которые всегда близки к нулю (Mallinger et al., 1986, 1990; Mutschler and Möhrke, 1983). Необходимы дополнительные исследования для уточнения взаимосвязи между фармакокинетикой ТЦП при однократном и многократном приеме. Также отсутствуют данные о линейной или, возможно, нелинейной фармакокинетике. В качестве иллюстрации на рисунке 3 приведены теоретические профили концентраций ТЦП в плазме крови, рассчитанные с учетом приведенных выше данных и применимые к "среднему" пациенту с ТЦП, для схем дозирования, используемых в клинической практике.
Таким образом, концентрация ТЦП в плазме крови в стабильном состоянии не представляет собой кривую концентрации в плазме крови на протяжении всего интервала дозирования, что характерно для других антидепрессантов и используется в терапевтическом мониторинге лекарственных средств (TDM).
Более того, терапевтический мониторинг лекарственных средств для ТЦП также не рекомендуется, поскольку даже полные кривые плазменных концентраций с площадью под кривой (AUC) не отражают первичный фармакодинамический эффект необратимого ингибирования МАО или, другими словами, из-за полного разделения фармакокинетики (очень короткий фармакокинетический период полувыведения) и фармакодинамики (очень длительный фармакодинамический период полувыведения) (Hiemke et al., 2011).
Взаимосвязи между концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом не ожидается. Если ингибирование обратного захвата норадреналина или даже высвобождение аминов усиливают антидепрессивный эффект ТЦП в более высоких дозах, то возможна связь между Cmax или другими фармакокинетическими переменными и терапевтическим эффектом. Однако это не было изучено в хорошо спланированных клинических исследованиях, например, с фиксированными дозами. Уровни МАО-В в тромбоцитах и ответ на лечение изучались в диапазоне 30-97% ингибирования МАО, и никакой связи не было обнаружено (Himmelhoch et al., 1991; Mallinger et al., 1990). Это можно объяснить неадекватностью модели МАО-В в тромбоцитах для определения уровня МАО-А/В в мозге, дополнительными значимыми эффектами ТЦП, такими как ингибирование обратного захвата норадреналина, или неадекватным дизайном переменных доз.
2.4.2. Распределение ТЦП
Предыдущие экспериментальные исследования на животных по изучению распределения ТЦП после интраперитонеального применения показали, что соединение распределяется по всему организму, включая мозг, печень, легкие, селезенку, сердце и почки. Сmax в мозге была примерно в 3 раза выше, чем в крови. Tmax в мозге также наступал быстрее (через 30 минут), что свидетельствует об эффективном переносе через гематоэнцефалический барьер (Coutts et al., 1987). Кроме того, максимальные уровни в мозге нелинейно увеличивались в зависимости от дозы при очень высоких дозах 5-20 мг/кг (Fuentes et al., 1976).
2.4.3 Метаболизм ТЦП
Ранние исследования показали, что ТЦП выводится из организма в виде метаболитов. Метаболиты I фазы, обнаруженные у экспериментальных животных, включают p-гидрокситранилципромин, N-ацетилтранилципромин и N-ацетил-p-гидрокситранилципромин, которые сохраняют некоторую активность ингибитора МАО, но менее мощные, чем основной препарат. К сожалению, данные о метаболитах ТЦП у человека очень ограничены, и до сих пор ни одно исследование не использовало современные методы химического анализа для изучения метаболитов фазы II ТЦП. Основным результатом исследований на людях является исключение амфетамина как метаболита ТЦП (Baker et al., 1999; Keck et al., 1991)
2.4.4. Фармакокинетика энантиомеров ТЦП
Были получены надежные данные по фармакокинетике энантиомеров материнского препарата после однократного приема. С точки зрения cmax и AUC, (-)-ТЦП составляет приблизительно 80-90% рацемического препарата, и только 10-20% (+)-ТЦП присутствует после перорального приема 20 мг (7)-ТЦП у человека. T1/2 (+)-ТЦП примерно на 0,5-1,0 ч короче, чем у (-)-ТЦП (Spahn-Langguth et al., 1992). Данные об энантиомерах ТЦП в плазме крови после многократного приема отсутствуют.
2.4.5. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия ТЦП в направлении от других препаратов к ТЦП
Как указано в параграфе 3.2 для ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, в результате нескольких новых исследований было установлено, что ТЦП не ухудшает фармакокинетику большинства лекарств. В настоящее время имеются лишь очень ограниченные данные об обратном направлении фармакокинетических взаимодействий (т.е. о влиянии ТЦП на плазменные уровни под действием лекарственных средств). Экспериментальное фармакокинетическое исследование на здоровых добровольцах показало, что 30 мг пароксетина, который является сильным ингибитором CYP2D6, не изменяет концентрацию ТЦП в плазме крови (обратите внимание на строгое противопоказание к применению этой комбинации у пациентов из-за фармакодинамического взаимодействия; см. ниже). Таким образом, CYP2D6 был исключен как важный фермент, метаболизирующий ТЦП (Dechant and Clissold, 1991). Для сравнения, в аналогичных исследованиях с пароксетином плазменные концентрации трициклических антидепрессантов повышались в 5-10 раз (Kaye et al., 1989). Иприндол, трициклический антидепрессант второго поколения, не получивший широкого клинического применения, а также хлорпромазин и трифлуоперазин повышали уровень ТЦП в тканях мозга и печени крыс, что объяснялось ингибированием гидроксилирования кольца (Aspeslet et al., 1992; Baker et al., 1986). Интерпретация этих немногочисленных результатов затруднена. Необходимы дополнительные исследования, в том числе на здоровых добровольцах и пациентах.
2.5. Фармакодинамические лекарственные взаимодействия и допустимые комбинации препаратов
2.5.1. Препараты, обсуждаемые в основном в связи с риском развития тяжелой серотониновой токсичности (ТСТ)
Серотониновая токсичность, определяемая в соответствии с критериями серотониновой токсичности Хантера по клонусу, возбуждению, диафорезу, тремору и гиперрефлексии, а также гипертонусу и максимальной температуре >38°C в тяжелых случаях (тяжелая серотониновая токсичность, ТСТ), должна быть признана наиболее опасным лекарственным взаимодействием ТЦП. В отличие от умеренной серотониновой токсичности, которая наблюдается примерно в 15 % случаев передозировки СИОЗС, ТСТ была обнаружена только при лекарственном взаимодействии двух серотонинергических активирующих препаратов (Dunkley et al., 2003; Gillman, 2006).
2.5.1.1. Антидепрессанты: СИОЗС, СИОЗСиН, кломипрамин, имипрамин, L-триптофан. Препараты, активирующие серотонинергию, могут вызывать угрожающую жизни ТСТ, что привело к строгому противопоказанию к применению СИОЗС, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСиН), двух серотонинергических три- или тетрациклических антидепрессантов (ТЦА) (кломипрамин и имипрамин) и предшественника серотонина L-триптофана (Gillman, 2006). Сообщалось о нескольких случаях умеренной серотониновой токсичности или ТСТ у пациентов, принимающих ТЦП, включая летальный исход, в некоторых случаях после однократного приема ингибитора обратного захвата серотонина (Bhatara and Bandettini, 1993; Brubacher et al., 1996; Feighner et al., 1990; Otte et al., 2003; Tackley and Tregaskis, 1987). В одном из недавних случаев пациент принимал ТЦП вместе с СИОЗС даже с намерением совершить самоубийство (Degner et al., 2010). Ингибирование обратного захвата серотонина некоторыми анальгетическими (петидин, трамадол) и противошоковыми (декстрометорфан) опиоидами также должно учитываться и отнесено к противопоказаниям (Gillman, 2005).
2.5.1.2. Антидепрессанты: другие ТЦА. Не- или низкосеротонинергические активирующие ТЦА и антагонисты 5-HT2A, такие как амитриптилин, доксепин и миансерин, а также тразодон, были признаны безопасными в этом отношении в низких и умеренных дозах. Опубликованы ретроспективные обзоры клинических наблюдений амитриптилина в сочетании с ТЦП у 37 и 10 пациентов (Schmauss et al., 1988; Schuckit et al., 1971), доксепина у 55 и 4 пациентов (Ayd, 1973; Schmauss et al., 1988) и тразодона у 13 и 7 пациентов (Nierenberg and Keck, 1989; Thomas et al., 2015), соответственно. Также были проведены перспективные открытые клинические исследования миансерина (n=39) (Graham, 1988), тразодона (n=21) (Jacobsen, 1990) и рандомизированные контролируемые исследования амитриптилина с участием 10, 20 и 25 пациентов, соответственно, в группе комбинации (O'Brien et al., 1993; Razani et al., 1983; White et al., 1980), которые подтвердили приемлемую переносимость комбинаций. Более того, эти антидепрессанты не показали токсичности при сочетании с ТЦП, если их прием начинался вместе с ТЦП или до него (т. е. исключая последовательное добавление ТЦА к курсу ТЦП и исключая внутривенное введение ТЦА) (Thomas et al., 2015; White and Simpson, 1981). Учитывая также опубликованное заявление о том, что тысячи пациентов прошли лечение разрешенными, т.е. не имеющими строгих противопоказаний, комбинациями ТЦП-ТЦА (White and Simpson, 1981), набор данных считается достаточным для проведения безопасных испытаний этих комбинаций ТЦП-ТЦА у отдельных пациентов с резистентной к лечению депрессией (TRD). Совсем недавно приемлемая безопасность некоторых комбинаций ТЦА с ТЦП в контексте терапии резистентной депрессии была также подтверждена в двух новых обзорах, посвященных этой теме, включая подробное обсуждение доклинических данных in-vitro. Разрешенные ТЦА и связанные с ними метаболиты демонстрируют низкий уровень ингибирования обратного захвата серотонина по сравнению с ингибированием обратного захвата норадреналина (Gillman 2006, 2007). Помимо меньшего ингибирования обратного захвата серотонина, они также демонстрируют значительный антагонизм 5-HT2A по отношению к ингибированию обратного захвата серотонина: соотношение констант ингибирования Ki (антагонизм 5-HT2A) к Ki (ингибирование обратного захвата 5-HT в SERT) составляет 1,45 (амитриптилин) и 0,38 (доксепин) по сравнению с 11,4 (имипрамин) и 250 (кломипрамин) (Gillman, 2007). Низкое соотношение Ki антагонизма 5-HT2A и ингибирования обратного захвата серотонина рассматривается как защитный эффект, поскольку наиболее тяжелый и опасный для жизни симптом - гипертермия - опосредован этим рецептором (Shioda et al., 2010). Тримипрамин может быть добавлен к ТЦА, не являющимся строго противопоказанными при ТЦП, благодаря особой рецепторной фармакологии без ингибирования обратного захвата серотонина (Berger and Gastpar, 1996) и пакету клинических данных по безопасности при сочетании с другими ингибиторами МАО (White and Simpson, 1981), несмотря на ограниченные клинические данные, опубликованные для ТЦП с тримипрамином (Adli et al., 2008; Ray, 1973). Нортриптилин также считается препаратом с очень низким серотонинергическим риском; однако опубликованных клинических данных не найдено, и сочетание двух стимулирующих антидепрессантов может быть ошибочно. Кроме того, нет опубликованных клинических данных по миртазапину в комбинации с ТЦП, и обсуждение этого вопроса является спорным с точки зрения других комбинаций антидепрессантов с миртазапином и ТСТ. В обзоре клинической фармакологии ТСТ и умеренной серотониновой токсичности был сделан вывод, что миртазапин не способен вызывать ТСТ при сочетании с ингибиторами МАО (Gillman, 2006). Более позднее исследование показало, что миртазапин за счет антагонизма 5-HT2A даже убирал гипертермию как наиболее опасный симптом в животной модели ТЦП с флуоксетином (Shioda et al., 2010). ТЦП успешно сочетался или дополнялся другими психофармакологическими препаратами, не активирующими серотонинергические пути, такими как бупропион (n=2, n=1 и n=неизвестно, соответственно) (Cole and Bodkin, 2002; Quante and Zeugmann, 2012; Pierre and Gitlin, 2000), тианептин (n=1) (Tobe, 2012) и N-ацетилцистеин (n=2) (Carvalho et al., 2013).
2.5.1.3. H1 Антигистаминные препараты и триптаны.
Предупреждение о сочетании H1-антигистаминных препаратов с ТЦП может касаться только некоторых старых веществ из-за их свойств ингибирования обратного захвата серотонина, включая бромфенирамин, хлорфенирамин и фенирамин (Gillman, 2006; Sinclair, 1972). Состояния с повышенным содержанием гистамина из эндогенных источников, которые лечатся H1-антигистаминными препаратами, не подвержены влиянию ТЦП (Allen and Rand, 1969).
Строгое противопоказание триптанов с другими серотонинергическими препаратами было поставлено под сомнение в более подробном исследовании, показавшем, что триптаны являются агонистами 5-HT1B/1D, но для индукции ТСТ требуется активация 5-HT2A (Gillman, 2010). Однако клинические данные о сочетании ТЦП с триптанами отсутствуют.
2.5.2. Другие психофармакологические препараты
2.5.2.1. Антипсихотики.
Антипсихотические препараты первого поколения широко использовались вместе с ТЦП, как описано в нескольких контролируемых исследованиях (Barsa and Saunders, 1962; Buffaloe and Sandifer, 1961; Bucci, 1969, 1987; Hedberg et al., 1971; Hordern et al., 1962; Kruse, 1960; Mena et al., 1964; Schiele et al., 1963; Singh and Free, 1960; Vogt, 1961). Фиксированная комбинация 10 мг ТЦП с 1 мг трифлуоперазина была доступна еще в 1990 году, но затем была изъята из продажи из-за официальных регуляторных ограничений. Опубликованные обзоры карт и отчеты о случаях применения антипсихотических препаратов второго поколения в комбинации с ТЦП свидетельствуют о том, что безопасность и хорошая переносимость ТЦП с антипсихотиками может распространяться на всю группу препаратов для большинства пациентов (Adli et al., 2008; Goforth and Carroll, 2007; Harms et al., 2000; Koerhuis et al., 2008; Roesch-Ely et al., 2011; Stoll and Haura, 2000). ТСТ была зарегистрирована у одного пациента, принимавшего ТЦП с зипрасидоном, который, как известно, обладает свойствами ингибирования обратного захвата серотонина (Rim and Gitlin, 2010). Однако подобные случаи наблюдались и при комбинации антипсихотиков второго поколения с СИОЗС (Karki and Masood, 2003).
2.5.2.2. Бензодиазепины.
Бензодиазепины (Adli et al., 2008; Birkenhäger et al., 2004; Himmelhoch et al., 1982; Nolen et al., 1985, 1988, 1993; O'Brien et al., 1993; Thomas et al., 2015; Volz et al., 1994b) и гипнотики или седативные средства, не обозначенные иначе (Heinze et al., 1993; Volz et al., 1994a; White et al., 1984), широко использовались в качестве сопутствующего лечения ТЦП в контролируемых клинических исследованиях и в клинической практике. По зопиклону и золпидему данных меньше (Adli et al., 2008; Thomas et al., 2015), однако эти современные гипнотики также могут быть безопасными из-за очень схожего с бензодиазепинами механизма действия. На сегодняшний день не было опубликовано ни одного случая серьезного лекарственного взаимодействия бензодиазепинов или других гипноседативных средств с ТЦП.
2.5.2.3. Нормотимики.
Были опубликованы анекдотические сообщения и три серии случаев с участием 12, 13 и 25 пациентов, соответственно, об аугментации ТЦП литием или добавлением ТЦП к литию, в которых говорилось о безопасности и успешном лечении пациентов (Adli et al., 2008; Barker and Eccleston, 1984; Freilich and Bennett, 1983; Himmelhoch et al., 1972; Ketter et al., 1995; Mallinger et al., 2009; Mittmann et al., 1999; Price et al., 1985; Tariot et al., 1986). Последующее наблюдение за лицами, не ответившими на терапию ТЦП, в контролируемом исследовании привело к тому, что четыре человека (80%) ответили на лечение ТЦП, дополненный литием (Nolen et al., 1993). В контролируемом исследовании ТЦП при биполярной депрессии литий также был разрешен в качестве сопутствующего препарата, который принимали 6 пациентов (Nolen et al., 2007). Также были опубликованы небольшие серии случаев (всего n=14-18) безопасного и успешного лечения ТЦП с карбамазепином, и сообщений о побочных эффектах при использовании этой комбинации не поступало (Adli et al., 2008; Barklage et al., 1992; Joffe et al., 1985; Ketter et al., 1995; Lydiard et al., 1987). Удивительно, но ТЦП противопоказан в аннотациях к характеристикам карбамазепиновых препаратов. Вальпроат, ламотриджин и габапентин в комбинации с ТЦП не получили особых комментариев в некоторых отчетах (Adli et al., 2008; Mallinger et al., 2009; Thomas et al., 2015).
2.5.3. Прямые и непрямые симпатомиметики
Амфетамины и другие непрямые симпатомиметики (высвобождающие нейротрансмиттеры, в основном норадреналин), такие как эфедрин, амезиния метилсульфат, фенилпропаноламин, катин, амфепрамон, и метамфепрамон, используемые в безрецептурных средствах от простуды, аноректиках и антигипотензивных препаратах, имеют высокий риск развития опасных для жизни гипертонических кризов и центральной нейротоксичности при одновременном приеме с ТЦП (Cuthbert et al. , 1969, Cuthbert and Vere, 1971; Dawson et al., 1995; Harrison et al., 1989). Для обеспечения соблюдения требований необходимо обучение пациента и сотрудничество с аптеками и другими врачами. В отличие от этого, низкие дозы прямых симпатомиметиков, таких как эпинефрин, норэпинефрин, этилэфрин, ксилометазолин и трамазолин, которые используются в местных анестетиках, антигипотензивных средствах и каплях/спреях для носа, считаются относительно безопасными (Boakes et al., 1973; Thompson et al., 1997).
2.5.4. Леводопа и Т3/Т4
Препараты леводопы в чистом виде имеют риск развития периферических гипердофаминергических реакций, однако используемые сегодня фиксированные комбинации с ингибиторами декарбоксилазы могут назначаться совместно с ТЦП (Hargrave and Ashford, 1992; Teychenne et al., 1975). Несмотря на сообщения о терапевтическом успехе у отдельных пациентов (n=1) (Bauer et al., 1998), высокие дозы трийодтиронина (Т3) и левотироксина (Т4), такие как 300 мг/сут Т4, могут включать риск лекарственных взаимодействий в сердечно-сосудистой системе (Köberle et al., 2011), поэтому при Т3/Т4-аугментации ТЦП следует поддерживать эутиреоидный статус. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что контролируемая полифармация может быть рассмотрена при использовании ТЦП в лечении ТРД после неудачных испытаний других методов лечения, включая монотерапию ТЦП. Во всех случаях предпочтение следует отдавать испытаниям альтернативных монопрепаратов. В связи с недостаточным подтверждением безопасности комбинации ТЦП с различными препаратами требуется больше опубликованных данных.
2.6. Пищевое взаимодействие транилципромина с тирамином
Тирамин - сильный непрямой симпатомиметик, вызывающий высвобождение норадреналина, обогащенного в синаптических везикулах, и тем самым провоцирующий опасный для жизни гипертонический криз, сопровождающийся сильной головной болью, сдавленностью в груди, бледностью, тошнотой и потливостью ("сырный синдром"). Присутствие тирамина, субстрата МАО-А и МАО-В, в пищевых продуктах не представляет опасности для нормального населения из-за достаточной активности МАО в кишечнике и печени и толерантности к тирамину в пределах 800-2000 мг на прием пищи. Однако при необратимом ингибировании МАО-А/В с помощью ТЦП присутствие в пище всего 35 мг тирамина (диапазон 20-50 мг) повышает систолическое артериальное давление на 30 мм рт. ст. у предварительно отобранной группы населения, наиболее чувствительной к тирамину. Поэтому 25 мг тирамина на один прием пищи рассматривается как запас прочности для тяжелых реакций, а 6 мг - как консервативный порог для начала легких симптомов (Berlin et al., 1989; Gillman, 2011). Согласно последним исследованиям invitro, можно ожидать, что люди с быстрым и сверхбыстрым метаболизмом CYP2D6 будут менее чувствительны к гипертензивной реакции на тирамин, чем люди с промежуточным и плохим метаболизмом, поскольку значительная часть метаболизма тирамина зависит от CYP2D6, но не зависит от МАО. Однако дофамин, который является метаболитом тирамина на этом пути, оказывает свой собственный гипертензивный эффект, хотя и в меньшей степени, чем тирамин (Niwa et al., 2011). Роль САО в метаболизме тирамина у человека до сих пор не выяснена. Было показано, что тирамин может метаболизироваться некоторыми нечеловеческими САО (Ochiai et al., 2006). Обратимое и селективное ингибирование МАО-А моклобемидом оставляет достаточную активность МАО в печени и кишечнике без существенного нарушения безопасного уровня тирамина в пище (Berlin et al., 1989; Burkard et al., 1989). Диета с ограничением тирамина во время лечения ТЦП и оценка риска тирамин-индуцированного гипертонического криза будут представлены во второй части статьи.
3.Токсичность ТЦП при разовой передозировке
При попытке сравнить антидепрессанты расчет коэффициента безопасности ТЦП по коэффициенту смертельной дозы LD50 75 мг/кг (перорально, крысы), терапевтической дозы 20-40 мг для человека и массы тела 70 кг дает значение 131-262, указывая на то, что смертельная доза у мелких животных в 131-262 раза превышает терапевтическую. Коэффициенты безопасности амитриптилина и имипрамина были рассчитаны как 106 и 135, а флуоксетина и пароксетина - как 904 и 748 (Kelvin and Hakansson, 1989). Таким образом, ожидается, что разовое токсическое действие ТЦП будет таким же, как у ТЦА, и выше, чем у СИОЗС.
В ретроспективном исследовании отравлений за 5 лет (1987-1992 гг.) ТЦП был включен в список 8м из 26 антидепрессантов, где на 1 млн рецептов ТЦП умерло 28 пациентов, и в список 12м из 26, где на 1 млн определенных суточных доз (DDD) ТЦП умерло 0,54 пациента. В этом исследовании более токсичными оказались ТЦА, а менее токсичными - СИОЗС, что согласуется с приведенными выше расчетами (Henry et al., 1995). Аналогичное исследование, проведенное среди пациентов, лечившихся в Вене с 1991 по 1997 год, не выявило смертельных отравлений ТЦП, однако в этом десятилетии следует учитывать снижение использования ТЦП (Frey et al., 2000).
Двадцать случаев разовой передозировки с преимущественно суицидальными намерениями (90 %), включая 10 летальных исходов, были недавно обобщены в комплексном обзоре интоксикаций ТЦП (Gahr et al., 2013). Симптомы интоксикации включали нарушение сознания, сердечно-сосудистые расстройства, гипертермию, нарушение дыхания, делирий, мышечную ригидность и почечную недостаточность. Наибольшая доза, при которой пациент выжил, составила 4000 мг, а наименьшая смертельная доза - 170 мг, что объясняется решающей ролью индивидуальных факторов в некоторых отклонениях. Средние выжившие и смертельные дозы 484 мг и 849 мг, соответственно, могут дать более полезное представление о клинической токсичности ТЦП. Это составляет клинический коэффициент безопасности, равный примерно 10, как коэффициент средней выжившей дозы и терапевтической дозы 40-60 мг/сут.
4.Заключение
Несмотря на многочисленные исследования ТЦП, проведенные за последние 25 лет, в том числе в качестве эталона для новых антидепрессантов, некоторые области фармакологии ТЦП все еще неполно описаны в соответствии с современными стандартами. С другой стороны, клинические данные о ТЦП, накопленные за более чем пять десятилетий, добавили важную информацию для устранения этого пробела. Таким образом, ТЦП как необратимый и неселективный ингибитор МАО-А/В направлен на фармакологическую мишень, которой сегодня уделяется повышенное внимание. В этом отношении ТЦП сильно отличается от большинства антидепрессантов, которые действуют путем ингибирования обратного захвата нейромедиаторов. Измененная кинетика ингибирования фермента МАО по сравнению с обратимым ингибированием МАО, а также отсутствие связи между фармакокинетикой и фармакодинамикой из-за необратимого основного механизма действия дополняют эти основные отличия. Дополнительное ингибирование обратного захвата норадреналина и низкая склонность к фармакокинетическим взаимодействиям ТЦП являются свойствами, выделяющими его в группе необратимых ингибиторов МАО-А/В. ТЦП активен во всех соответствующих моделях животных и других объектах доклинических исследований депрессии. Что касается фармакологии безопасности, то наибольшее внимание привлекает относительная несовместимость с тирамином и лекарственное взаимодействие с препаратами, активирующими серотонин, и непрямыми симпатомиметиками. Новой областью исследований фармакологии ТЦП является новая мишень - лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1) с изучением эпигеном-модифицирующей активности, например, в моделях рака. Для более полного описания фармакологии ТЦП необходимы дополнительные исследования, например, роли ингибирования обратного захвата норадреналина, линейности фармакокинетики, количественных данных метаболитов, взаимодействия с Р-гликопротеином, захвата МАО в мозге человека in-vivo после ТЦП, включая восстановление МАО. Фармакологические свойства, обобщенные в данном обзоре, часть I (табл. 3), подразумевают, что при оценке соотношения пользы и риска ТЦП по сравнению с большинством используемых сегодня антидепрессантов необходимо учитывать специфические компоненты, а также ожидать различных клинических свойств. Клинические данные ТЦП и оценка соотношения польза-риск будут представлены во второй части статьи.
Таблица 3
Источник:
перевод и редакция - https://t.me/NR3C4
1.Введение
Фармакология антидепрессанта транилципромина (транс-2-фенилциклопропил-1-амин, далее - ТЦП) делает его выделяющимся представителем не только среди всех антидепрессантов, но и среди фармакологической группы ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).
Тем не менее, ТЦП состоит из всего трех элементарных групп (бензольное кольцо, циклопропановое кольцо и аминогруппа) которые образуют достаточно незатейливую молекулу:
Рисунок 1(1R,2S)-2-фенилциклопропил-1-амин
Транилципромин был впервые синтезирован в 1940-х годах как аналог амфетамина (Burger and Yost,1948),но в течение последующих 10 лет не подвергался дальнейшим исследованиям из-за низкой амфетаминоподобной активности.
Повторное тестирование препарата в качестве ИМАО выявило высокую эффективность в отношении этой новой мишени (Maas and Nimmo,1959) и привело к дальнейшим исследованиям на животных (Tedeschi et al., 1959) и на людях. Таким образом, ТЦП стал одним из самых ранних представителей современной психофармакологии. Первое клиническое исследование с использованием ТЦП было опубликовано также в 1959 году, и в нем сообщалось о результатах, полученных на 52 пациентках с "аффективной депрессией различных типов", которые принимали ТЦП в дозе 30-40 мг/день (21 вышли в ремиссию, у 15 - значительное улучшение) (Petersen and McBrayer, 1959).
За обнадеживающим и успешным началом терапии транилципромином в 1962 году последовал провал из-за, теперь уже хорошо известного, взаимодействия с пищей, богатой тирамином. В результате диета с пониженным содержанием тирамина стала обязательной для пациентов, получающих лечение ТЦП, после того, как в 1964 году в США препарат был изъят из оборота на несколько месяцев. Клиническое применение ТЦП больше никогда не пользовалось высоким спросом и неуклонно снижалось по мере появления других антидепрессантов после 1980-х годов. Несмотря на такую историю изучения и низкую популярность, ТЦП по-прежнему исследуется в неклинических и клинических исследованиях депрессии. В этой части кратко изложены основы фармакологии, т.е. фармакодинамика, фармакокинетика, лекарственные и пищевые взаимодействия, а также токсикология транилципромина. Результаты клинических исследований и опубликованный клинический опыт рассматриваются в части II, которая также включает в себя мета-анализ контролируемых исследований ТЦП при депрессии.
2. Фармакология транилципромина
2.1. Нейробиохимия
2.1.1. Моноаминоксидаза (МАО)
Моноаминоксидаза катализирует ферментативное окисление моноаминов в соответствии с уравнением представленным нижем, т.е. амин окисляется до альдегида, кислород восстанавливается до перекиси водорода, а в качестве побочного продукта образуется аммиак.
(катаболизм моноаминов фото в цвете)
Различают две изоформы МАО: МАО-А и МАО-В, которые демонстрируют различную специфичность к ингибиторам и субстратам, а также различное распределение в органах и тканях. Связанная с внешней мембраной митохондрий во всех тканях, МАО кишечника человека предпочтительно состоит из МАО-А (до 80%), а мозг человека (базальные ганглии) и тромбоциты содержат больше МАО-В (>80% и >95%, соответственно). Однако метаболизм моноаминов в нервных терминалях предпочтительно протекает с участием МАО-А. Содержание МАО в печени человека сходно для обоих изоферментов (Gerlach and Riederer,2002; Krishnan, 2007). Уровни нейромедиаторов в мозгу регулируются МАО, предпочтительно ферментами МАО-А (серотонин, норадреналин), МАО-Б (фенилетиламин) или обоими (дофамин). Однако тканевое распределение изоформ МАО усиливает их функциональную специфичность, например, МАО-В - единственный МАО, существующий в базальных ганглиях для метаболизма дофамина. Поэтому селективные ингибиторы МАО-В, такие как селегилин и разагилин, обеспечивают повышение уровня дофамина в базальных ганглиях (лечение болезни Паркинсона), а селективные ингибиторы МАО-А, такие как моклобемид, - повышение уровня серотонина и норадреналина в нервных терминалях (лечение депрессии)(Krishnan, 2007; Laux et al., 1995).
Нeселективные ингибиторы МАО-А/В, такие как транилципромин и фенелзин, также используются в качестве антидепрессантов, поскольку на основании доклинических данных была выдвинута гипотеза о более высоком антидепрессивном потенциале по сравнению с селективными ингибиторами МАО-А (Kettler et al., 2002; Mercuri et al., 2000), которая была подтверждена клиническими данными (см. часть II статьи).
Хотя роль МАО в течении депрессии была открыта случайно, наше понимание этих механизмов продолжает расширяться благодаря новым данным современных патофизиологических исследований, включая молекулярно-генетические и нейровизуальные исследования (Bortolato et al., 2008; Liu et al., 2016; Meyer, 2012). Например, было обнаружено, что повышенная активность MAO-A у пациентов, измеренная с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), ассоциируется с симптоматическими признаками и состоянием высокого риска депрессии (Chiuccariello et al., 2014; Meyer et al., 2006). Кроме того, транскрипционный фактор R1, контролирующий МАО-А, был снижен у пациентов с большим депрессивным расстройством (Johnson et al., 2011), а мета-анализ показал, что однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) rs1137070 МАО-А связан с депрессией (Liu et al., 2016).
В контролируемых исследованиях низкий плацебо-ответ при депрессии был связан с высокой активностью генов МАО (Leuchter et al., 2009), а исследования, в которых наблюдали за пациентами после выхода из депрессии, показали, что риск рецидива коррелировал с повышенной активностью МАО в мозге (Meyer et al., 2009). Некоторые авторы даже пришли к выводу, что дефицит моноаминов может быть связан в первую очередь с повышенной активностью МАО, а изменения моноаминовых транспортеров представляют собой вторичный патофизиологический механизм. Поэтому ингибирование активности МАО рассматривается как важная цель в лечении депрессивных расстройств (Kersting et al., 2008, Meyer, 2012; Schwartz, 2013).
Если рассматривать фермент МАО более подробно, то его можно описать как митохондриальный флавопротеин с активной частью молекулы в виде флавинадениндинуклеотида (ФАД), который действует как окислительно-восстановительный кофактор и находится в гидрофобном активном центре фермента, образованном сложенной цепью из 520 аминокислот (например, в случае MAO-B). Большое количество предыдущих работ посвящено биохимии и молекулярной биологии МАО, что не является целью данного обзора. Однако некоторые центральные термины, такие как "входная полость", "субстратная полость", с "шлюзом" между ними и "входным переключателем" перед входом, а также "изогнутая и непланарная конформация" трициклического ФАД, могут дать некоторое представление об этом сложном и интересном механизме работы. Пройдя точку входа в макромолекулу МАО, ТЦП перемещается на расстояние 20 Å к ФАД и образует ковалентную связь с особым атомом углерода ФАД - C4a, разрывая его циклопропановое кольцо, но не с азотом N5, что является механизмом, используемым другими ингибиторами МАО. Узкое циклопропановое кольцо транилципромина выглядит как натянутая ловушка, в которой аминогруппа представлена в виде дополняющей мелкой детали. Это кольцо размыкается и захватывает МАО. Образование ковалентной связи означает, что это необратимая реакция и что молекула МАО без восстановления больше никогда не будет катализировать окисление аминов (Binda et al., 2011; Edmondson et al., 2004).
2.1.2. Необратимое ингибирование МАО с помощью транилципромина
Транилципромин деактивирует обе изоформы МАО - МАО-А и МАО-В - с константами ингибирования 50% (IC50) 76 нМ (МАО-А) и 90 нМ (МАО-В), соответственно, в гомогенатах мозга крыс (Coutts et al., 1987). Исследования с сопоставимыми экспериментальными условиями дали очень похожие результаты и позволили провести прямое сравнение с другими ингибиторами МАО (Таблица 1)
Таблица 1 50% константы ингибирования (IC50) МАО-А/В для транилципромина и других ингибиторов МАО, используемых для перорального варианта лечения депрессии, сравнениеАктивность MAO-B тромбоцитов человека in-vitro ингибировалась ТЦП с IC50=450 нМ (60 нг/мл) и IC50=300 нМ (40 нг/мл) в различных исследованиях (Fritz et al., 1983). Зависимость ингибирования МАО от времени для ТЦП была обнаружена как типичное свойство кинетики необратимого ингибирования фермента (Paech et al., 1980). Необратимое ингибирование МАО транилципромином было подтверждено также в экспериментах по диализу in-vitro. Не было обнаружено разницы в ингибировании МАО-А/В до и после диализа для гомогенатов мозга крысы, инкубированных ТЦП и затем подвергнутых диализу в течение 16 ч (Da Prada et al., 1989a). После однократного приема крысами 3 мг/кг ТЦП или 10 мг/кг моклобемида ингибирование МАО в мозге ex-vivo достигало 90% в течение часа; однако оно восстанавливалось в течение 16 ч для обратимого ингибитора моклобемида и оставалось на уровне 80% через 24 ч для необратимого ингибитора ТЦП, несмотря на короткий фармакокинетический период полувыведения (Da Prada et al., 1990).
В исследовании длительного применения ТЦП в дозе 1,28 мг/кг/день ингибирование МАО в мозге крыс увеличилось с 86% в первый день до примерно 95% через четыре недели (Hampson et al., 1988). У людей, принимавших однократную дозу 10 мг ТЦП, среднее ингибирование МАО-В тромбоцитов достигало 66% через 3 ч (диапазон от 53% до 83%) и 72% через 24 ч (диапазон от 57% до 87%) (Simpson et al., 1985). Кроме того, однократный прием ТЦП в дозе 20 мг вызывал ингибирование на 85% через 24 ч (Fritz et al., 1983). Среднее подавление МАО-А в головном мозге составило 58% у четырех здоровых добровольцев, получавших ТЦП 10 мг/день в течение трех дней (Fowler et al., 1996).
Поскольку ТЦП используется как рацемический препарат, следует отметить, что (+)-ТЦП энантиомер (1S,2R-транс-2-фенилциклопропиламин) проявляет в 60 раз большее ингибирование МАО in-vitro, чем (-)-ТЦП энантиомер (1R,2S-транс-2-фенилциклопропиламин). Однако фармакокинетические различия энантиомеров приводят к тому, что ингибирование МАО (+)-ТЦП в мозге крысы ex-vivo лишь в 10 раз превышает ингибирование (-)-ТЦП в экспериментах с однократной дозой (Fuentes et al., 1976; Hampson et al., 1986). У 10 пациентов, принимавших 5 мг/день (+)-ТЦП или (-)-ТЦП, соответственно, в течение 3 дней, было выявлено среднее ингибирование МАО-В тромбоцитов на 90% и более низкое значение на 70% (соотвественно) (po0,001) (Beckmann and Moises, 1983). После 10 дней лечения 30 мг/сут (+)-ТЦП или (-)-ТЦП у пациентов не было обнаружено разницы в ингибировании МАО-В в тромбоцитах из-за необратимого механизма накопления (Rüther et al., 1983).
2.1.3. Изменения уровня аминовых нейромедиаторов
Субстраты МАО-А (серотонин, норадреналин, дофамин и тирамин) и МАО-В (дофамин, фенилэтиламин и тирамин) повышаются в мозге и других тканях. Например, уровень серотонина повышается в 1,4 и 2,3 раза после разового и длительного воздействия транилципромином, соответственно (Hampson et al., 1988). В другом исследовании ex-vivo серотонин в мозге крыс при длительном приеме ТЦП увеличился в 3,2 раза по сравнению с 1,6 раза после длительного приема моклобемида (Kettler et al., 2002). Увеличение количества серотонина в ЦНС после приема ТЦП было также подтверждено в ходе ПЭТ-исследования invivo по связыванию радиоактивного вещества с серотониновым транспортером (SERT) крыс и обезьян (Lundquist et al., 2007). Содержание следовых аминов, таких как фенилэтиламин, может даже увеличиваться более чем в 10 раз (Hampson et al., 1988). Это может быть важно для транилципромина, поскольку роль рецепторов следовых аминов (TAARs), в нейропсихиатрических расстройствах становится все более очевидной (Revel et al., 2012). Окисленные метаболиты нейромедиаторов снижаются примерно до 30 % от уровня дозы, включая 5-гидроксииндол-3-уксусную кислоту, 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту и 3,4-дигидроксиманделиновую кислоту, которые являются метаболитами серотонина, дофамина и норадреналина соответственно (Da Prada et al., 1990; Greenshaw et al., 1989). Перекись водорода и гидроксильные радикалы как побочные продукты окисления также уменьшаются, что приводит к снижению окислительного стресса (Hauptmann et al., 1996).
2.1.4. Восстановление МАО
Восстановление ферментов после необратимого ингибирования требует биосинтеза de novo или биорепарации. Для МАО это относительно медленный процесс, который может отличаться в зависимости от вида, ткани, изоформы МАО и экспериментальных условий.
Рисунок 2
Химические формулы необратимых ингибиторов МАО-А/В фенелзина и изокарбоксазида и обратимого ингибитора МАО-А моклобемида.
Биорепарация фермента МАО также может отличаться в зависимости от используемого необратимого ингибитора, включая энантиомеры ТЦП. Активность МАО-В восстанавливается до нормального уровня в тромбоцитах человека через 1-2 недели после прекращения лечения ТЦП. Однако восстановление МАО в тромбоцитах связано с новообразованными тромбоцитами и поэтому может представлять собой недостаточную модель восстановления МАО в мозге (Fritz et al., 1983; Simpson et al., 1985; Teychenne et al., 1975). В исследованиях на животных при лечении ТЦП восстановление активности МАО-А/В в мозге крыс достигало примерно 30-40% через два дня, 50% через 3,6 дня и 90-100% через 8 дней. В отличие от гидразиновых ингибиторов МАО, которые имеют равную скорость восстановления МАО, ингибирование МАО негидразиновым ингибитором ТЦП восстанавливается быстрее. Был сделан вывод, что восстановление ингибированного ТЦП МАО может включать биорепарацию. Поэтому ТЦП также был назван необратимым ингибитором МАО с частичной обратимостью (Da Prada et al., 1990; Kettler et al., 2002; Planz et al., 1972).
Современные ПЭТ-нейровизуализационные исследования показали, что период полувыведения МАО-В в мозге человека составляет 40 дней после лечения селегилином и аналогичные результаты для разагилина (Fowler et al., 1994; Freedman et al., 2005). В отсутствие аналогичных данных после лечения ТЦП, предполагается, что фармакодинамический период полувыведения ТЦП у человека превышает показатели животных, составляющие примерно одну неделю.
2.1.5. Ингибирование обратного захвата моноаминов с помощью транилципромина
Поскольку ТЦП классифицируется как ингибитор МАО, данные о подавлении обратного захвата аминов через транспортер норадреналина (NET) часто игнорируются. Однако одна из гипотез предполагает, что ингибирование обратного захвата норадреналина может усиливать антидепрессивный эффект транилципромина (Hampson et al., 1986; Schlessinger et al., 2011).
Ингибирование обратного захвата норадреналина транилципромином также может способствовать возникновению побочных эффектов, как, например, при использовании селективного ингибитора обратного захвата норадреналина (СИОЗН) ребоксетина, который может вызывать гипертонию и ортостатическую дисрегуляцию, а также повышать чувствительность к непрямым симпатомиметикам (Schlessinger et al., 2011; Schroeder et al., 2002).
С другой стороны, поскольку ингибиторы обратного захвата норадреналина также являются ингибиторами обратного захвата тирамина, было показано, что неселективные ингибиторы обратного захвата норадреналина уменьшают тираминовую гипертензивную реакцию во время лечения ТЦП.(Dostert et al., 1994; Ghose and Coppen, 1977; Pare et al., 1982). Исследования в образцах мозга и других тканях крыс выявили значительное влияние ТЦП на обратный захват норадреналина при концентрации 1 μМ (130 нг/мл), тогда как обратный захват серотонина и дофамина ингибировался только при концентрации 10 μМ (1,3 μг/мл). (-)-ТЦП был немного лучше в ингибировании по сравнению с (+)-ТЦП (Hampson et al., 1986; Tuomisto and Smith, 1986). В рамках сравнительного исследования структурных моделей, взаимодействия ТЦП с норадреналиновым транспортером (NET), оказались в числе высокодостоверно предсказываемых, практически идентичные взаимодействию с природным субстратом (Schlessinger et al., 2011). В отличие от ТЦП, другие ингибиторы МАО не влияют или влияют очень слабо на обратный захват моноаминов в ЦНС в дозировках, близких к ингибированию МАО (Baker et al., 1992; Da Prada et al., 1989b; Maxwell and White, 1978).
2.1.6. Высвобождение моноаминов с помощью транилципромина
Рацемический ТЦП в концентрации 10 μМ (1,3 μг/мл) в образцах мозга крыс вызывал значительное высвобождение дофамина и минимальное высвобождение серотонина.
Сравнение активности высвобождения дофамина показало следующую картину: амфетамин>>транилципромин>>фенелзин
а изокарбоксазид и селегилин не проявляли такой активности (Baker et al., 1980).
Высвобождение норадреналина из тканей мозга крысы было одинаковым для (-)-ТЦП и (+)-ТЦП в концентрации 10 μМ, а (-)-ТЦП был более мощным, чем (+)-ТЦП, в высвобождении серотонина и дофамина (Hampson et al., 1986).
Сводная информация об активности ТЦП in-vitro в отношении соответствующих моноаминовых путей представлена в таблице 2.
Таблица 2
Краткое описание активности транилципромина (ТЦП) in-vitro в соответствующих моноаминовых путях и сравнение с фенелзином (Phe) и моклобемидом (Moc)
IC50 50% - константа ингибирования, EC50 - 50% константа эффекта,
NET - транспортер норадреналина, SERT - транспортер серотонина, DAT - транспортер дофамина, "≤" означает менее чем 2-кратную разницу, ">" и "<" означает от 2- до 100-кратной разницы, ">>" означает более чем 100-кратную разницу
(а) IC50 (мМ) ингибитора МАО-компаратора в скобках для ингибирования МАО (Da Prada et al, 1989b) и ингибирования NET (Baker et al., 1992; Da Prada et al., 1989b), сравнение оценок высвобождения моноаминов (Baker et al., 1980; Da Prada et al., 1989b).
(b) (Coutts et al., 1987).
(c) IC50 ингибирования ТЦП NET составила 0,43 мМ при прямом сравнении с фенелзином в этом исследовании (Baker et al., 1992).
2.2. Влияние транилципромина на другие ферменты
2.2.1. Семикарбазид-чувствительная аминоксидаза (САО)
Энзимология семикарбазид-чувствительных аминоксидаз - это развивающаяся область исследований и номенклатуры. САО представляют интерес в конексте ингибиторов МАО, поскольку они катализируют ту же реакцию окисления аминов, что и МАО, но с очень разной субстратной специфичностью в зависимости от вида животного и тканей. Активный центр фермента САО содержит медь и хинон, в отличие от ФАД в MAO, что является фундаментальным отличием. Было обнаружено, что ТЦП не ингибирует САО почек человека, однако САО бычьей и лошадиной плазмы ингибируются высокими концентрациями ТЦП (Shepard et al., 2003). Напротив, фенелзин, как и другие гидразины, является относительно мощным ингибитором САО с IC50 равным 1 нМ и 20 нМ в образцах аорты свиньи и бычьих легких, соответственно (Holt et al., 2004; Lizcano et al., 1996; Tipnis et al., 1992). САО включены в один из путей основного метаболизма гистамина, в дополнение к гистамин-N-метилтрансферазе. МАО участвует только во вторичном этапе окисления N-метилгистамина (Maintz and Novak, 2007). У мышей, получавших ТЦП или фенелзин, после интрацеребрального введения 14C-гистамина в мозге повышалось содержание гистамина и N-метилгистамина. Не принимая во внимание САО, авторы объяснили это ингибированием МАО окисления N-метилгистамина и последующим ингибированием гистамин-N-метилтрансферазы увеличенным количеством N-метилгистамина (Schayer and Reilly, 1973). Высокие дозы ТЦП потенцировали гипотензивный эффект гистамина у кошек, что можно объяснить ингибированием САО в данной экспериментальной ситуации (Allen and Rand, 1969). Поэтому не исключено, что ТЦП может усиливать действие принимаемого с пищей гистамина у людей, что будет противодействовать гипертензивной реакции на тирамин (см. ниже). Для оценки эффекта принимаемого с пищей гистамина у людей, получающих ТЦП, нужно больше данных.
2.2.2. Простациклинсинтаза
ТЦП в концентрации около 10 μМ (1,3 μг/мл) ингибирует простациклинсинтазу (PGI2), которая известна как CYP8A1, фермент относящаяся к суперсемейству цитохрома P450 (CYP). Также затрагиваются другие ферменты, участвующие в метаболизме арахидоновой кислоты и синтезе простагландинов.
Поэтому было выдвинуто предположение, что ТЦП может обладать противовоспалительной активностью и играть роль в PGI2-опосредованной регуляции сердечно-сосудистой системы и гемостаза (Frieling and Bleich, 2006; Nassar et al., 1988; Ribback et al., 2012). Однако следует отметить, что концентрация транилципромина в плазме крови при терапевтических дозах намного ниже 1,3 мг/мл.
2.2.3. Лизин-специфическая гистоновая деметилаза 1 (LSD1)
Лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1) - это ФАД-флавофермент, имеющий схожий каталитический домен с МАО. Он деметилирует лизиновые боковые цепи ДНК, что влияет на упаковку ДНК в хроматин и, следовательно, регулирует различные эпигенетические процессы, включая транскрипцию, репликацию и репарацию ДНК. Повышенная экспрессия LSD1 была связана с раковыми заболеваниями, эндометриозом (Ding et al., 2014) и герпесвирусной инфекцией.
Константа ингибирования (Ki) рацемического ТЦП составила 271 μМ для LSD1 по сравнению с 16 μМ для MAO-B, что указывает на довольно низкую LSD1-специфичность. Используя ТЦП в качестве основы, были разработаны улучшенные производные ТЦП с Ki=1 μМ для LSD1 и без ингибирования МАО (Binda et al., 2010). Однако доклинические и клинические исследования продолжаются с родительским соединением ТЦП, поскольку оно уже доступно на рынке. Например, было показано, что ТЦП in-vitro препятствует росту клеток нейробластомы и снижает рост опухоли в ксенотрансплантационной мышиной модели нейробластомы (Schulte et al., 2009). Транилципромин также способствовал антилейкемическому ответу, зависящему от алтранс-ретиноевой кислоты, в моделях острого миелоидного лейкоза in-vitro и на животных (Schenk et al., 2012) и снизил клеточную пролиферацию в образцах эктопической ткани эндометрия при эндометриозе (Ding et al., 2014). Кроме того, ТЦП снижал уровень инфицирования мышей вирусом простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), включая вирусную реактивацию в тройничном ганглии (Yao et al., 2014). Ингибирование LSD1 также рассматривалось в качестве мишени при расстройствах ЦНС, поскольку производные ТЦП подавляли формирование долговременной памяти, не влияя на кратковременную память у мышей (Neelamegam et al., 2012).
2.2.4. Метаболизирующие ферменты и фармакокинетические лекарственные взаимодействия транилципромина в отношении других препаратов
Ранние исследования фармакокинетических взаимодействий ТЦП были сопряжены с методическими недостатками, такими как неспецифические фотометрические анализы образцов, недостаточное определение ферментных образцов или неправильное обобщение результатов других ингибиторов МАО. Хотя эти исследования смогли осветить проблему фармакокинетических взаимодействий ингибиторов МАО в целом, они могли быть ошибочными во многих деталях. Даже в обзоре начала 1990-х годов приводились только старые исследования взаимодействия лекарств с ТЦП (Baker et al., 1992). Поэтому в данный обзор мы включили исследования, в которых использовались специфические хроматографические методы и современные in-vitro системы исследования ферментов, и включили только данные по ТЦП для оценки фармакокинетических лекарственных взаимодействий. ТЦП давно известен как ингибитор CYP2C19 в доклинических исследованиях invitro. К сожалению, это было легкомысленно экстраполировано на клиническую практику. ТЦП является ингибитором CYP2C19 только в высоких концентрациях в микросомах печени человека, лошади, собаки и кошки (Chauret et al., 1997). CYP2C19-опосредованное N-деметилирование доксепина и ранитидина в микросомах печени человека ингибировалось ТЦП при высоких концентрациях 50 μМ (6,6 μг/мл) и 250 μМ (33,2 μг/мл), соответственно, что не достижимо в клинических условиях даже в момент максимальной концентрации в плазме (tmax) (Chung et al., 2000; Härtter et al., 2002). Используя комплиментарно ДНК-экспрессированные ферменты CYP человека, было установлено, что ТЦП является ингибитором CYP2D6 (Ki=367 μМ), CYP2C19 (Ki=32 μМ) и CYP2C9 (Ki=56 μМ). Было отмечено, что ни один из этих ингибирующих эффектов не является клинически значимым при терапевтических дозах ТЦП (Salsali et al., 2004). ТЦП также не ингибировал дегидратацию нимодипина до пиридинового метаболита в микросомах печени человека, которая рассматривается как путь метаболизации, связанный с CYP3A (Liu et al., 2000). CYP2E1 в криоконсервированных гепатоцитах человека ингибировался при высоких концентрациях ТЦП 10 μМ (1,3 μг/мл), CYP2B6 в микросомах печени человека - при 1-10 μМ ТЦП (0,13-1,3 μг/мл), а алкогольдегидрогеназа - только при 90 μМ ТЦП (12 μг/мл) (Li et al., 1999; Nirogi et al., 2015; Roig et al., 1991). Сравнение ингибиторов МАО в отношении необратимого ингибирования CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP2B6 выявило значительный эффект для гидразиновых ингибиторов МАО, таких как фенелзин, но отсутствие необратимого ингибирования для ТЦП (Nirogi et al., 2015; Polasek et al., 2006). В клинических исследованиях ТЦП не влиял на плазменные концентрации амитриптилина или карбамазепина у пациентов с депрессией, получавших сопутствующую терапию ТЦП (Ketter et al., 1995; Kuss and Ackenheil, 2005).Кроме того, концентрация карбамазепина в плазме крови в расчете на дозу была более чем в два раза выше у пациентов одновременно принимавших фенелзин по сравнению с ТЦП (Barklage et al., 1992). CYP2A6, по-видимому, является единственным исключением из неактивного ингибирования ферментов CYP во время приема ТЦП. ТЦП оказался высокоспецифичным ингибитором CYP2A6 с Ki=0,08 μМ (10 нг/мл). Такой низкий Ki рацемического ТЦП был отнесен в основном к (+)-ТЦП (Ki=0,05 μМ), поскольку в исследовании энантиомеров (Zhang et al., 2001) для (-)-ТЦП был обнаружен гораздо более высокий Ki=2,0 μМ. CYP2A6 считается наиболее важным ферментом в метаболизме никотина, и было высказано предположение, что количество выкуриваемых сигарет может сократиться у курильщиков, получающих ТЦП. С другой стороны, CYP2A6 играет очень незначительную роль в метаболизме лекарств, поэтому ингибирование ТЦП CYP2A6 имеет лишь небольшое клиническое значение с точки зрения лекарственных взаимодействий (Raunio and Rahnasto-Rilla, 2012). Для полноты картины добавим, что ингибирование МАО под действием ТЦП также может быть вовлечено в фармакокинетическое взаимодействие лекарств. Однако это касается лишь небольшого числа препаратов, например, суматриптана (Dixon et al., 1994). В заключение следует отметить, что значительное количество новых данных свидетельствует о том, что терапевтические дозы ТЦП обладают очень низким потенциалом ингибирования соответствующих ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Поэтому риск фармакокинетических лекарственных взаимодействий с ТЦП считается низким. Это, по-видимому, контрастирует с ингибиторами МАО: фенелзином и изониазидом, а также с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС): флуоксетином, флувоксамином и пароксетином, которые могут ингибировать CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 в терапевтических дозах. Для окончательной оценки возможности фармакокинетических взаимодействий фенелзина нужно больше клинических данных.
2.3. Длительное применение транилципромина в исследовании современных мишеней депрессии и животных моделей депрессии
Длительное применение в течение 21-28 дней низких и средних доз ТЦП (в основном 0,5 и 1,0 мг/кг/сут, в одном исследовании 5 мг/кг/сут (Ordway et al., 1991)) у крыс снижало плотность α2-адренорецепторов (Greenshaw et al, 1988), β1- и β2-адренорецепторов (Ordway 702 S. Ulrich et al. et al., 1991; Paetsch and Greenshaw, 1993), 5-гидрокситриптамин- (5-HT2, серотонин)-рецепторов (Goodnough and Baker, 1994) и дофамин-D1- и D2-рецепторов (Paetsch and Greenshaw, 1992) в определенных областях ЦНС. Снижение регуляции рецепторов, вероятно, является следствием повышения концентрации нейромедиатора после острого лечения ТЦП и может также объяснить некоторые аспекты отсроченного терапевтического эффекта и толерантности к побочным эффектам. Также были исследованы рецепторы других нейротрансмиттеров, например ГАМК-рецепторы (Sands et al., 2004). Однако эти результаты не подтверждают преобладающую аминную гипотезу депрессии.
Согласно нейротрофиновой гипотезе депрессии, длительное применение ТЦП увеличивало экспрессию факторов пластичности/роста в ЦНС, таких как ассоциированный с ростом белок-(GAP)-43 в культивируемых клетках гиппокампа крыс при использовании 2 μM ТЦП в течение 7 дней (Chen et al., 2003).
Длительное, но не острое введение ТЦП (10 мг/кг/день в течение 14 дней) значительно увеличивало транскрипцию генов второго мессенджера цАМФ-элементов-ответа (CRE) - опосредованную транскрипцию генов у мышей, которая участвует в регуляции нейротрофического фактора мозга (BDNF) (Thome et al., 2000). Сам BDNF также увеличивался при применении ТЦП в дозе 5-10 мг/кг/день в течение 14-21 дня (Assareh et al., 2012; Khundakar and Zetterström, 2006; Torregrossa et al., 2005), включая и стареющий мозг (Garza et al., 2004), в исследованиях экспериментальных животных ex-vivo (крыс).
Увеличение BDNF под действием ТЦП в дозе 7,5 мг/кг/день у крыс в течение 7 дней зависело от поглощения периферического инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в ЦНС (Chen and Russo-Neustadt, 2007). Поэтому рост дендритов гиппокампа в культивируемых клетках гиппокампа крыс, получавших 1-50 μМ ТЦП в течение 10 дней (Seo et al., 2014), и меченый бромодезоксиуридином (BrdU) нейрогенез ex-vivo у крыс, получавших 7,5-10 мг/кг/день ТЦП в течение 21 дня (Malberg et al., 2000), были усилены. ТЦП в дозе 1,5-2 мг/кг/сут у крыс в течение 28 дней также снижал вызванную стрессом гиперсекрецию кортикотропин-рилизинг фактора (КРГ), что согласуется с гипотезой о гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси при депрессии (Stout et al., 2002).
Что касается экспериментальных животных моделей депрессии, то разовое и длительное применение ТЦП было эффективным в отношении отчаянного поведения в дозах 10 мг/кг (Porsolt, 1981; Wicke et al., 2007), в том числе 10 мг/кг/день у крыс в течение 21 дня (Torregrossa et al, 2005), в моделях выученной беспомощности 1,25-10 мг/кг/день у крыс в течение 5-8 дней (Caille et al., 1996; Takamori et al., 2001), а также обращает вызванную резерпином модель депрессии в дозах 0,5-3 мг/кг у крыс (Burkard et al., 1989; Kato et al., 1998). Эти данные согласуются с исследованиями других антидепрессантов, но не антипсихотиков. Тем не менее, существуют некоторые различия в действии ТЦП и других антидепрессантов, но они не будут подробно обсуждаться здесь на доклиническом уровне. Например, СИОЗС циталопрам и сертралин не снижали плотность α2-адренорецепторов (Kovachich et al., 1993). Кроме того, тразодон не снижал плотность β-адренорецепторов (Ordway et al., 1991), а регуляция мРНК BDNF была различной для ТЦП и флуоксетина (Dias et al., 2003).
2.4. Фармакокинетика ТЦП и фармакокинетическое взаимодействие лекарств в отношении ТЦП.
2.4.1. Концентрация ТЦП в плазме крови
После однократного приема 20 мг ТЦП максимальные концентрации (Cmax) в плазме крови составляли от 50 до 70 нг/мл, а tmax - около 1-2 ч у здоровых добровольцев (Spahn-Langguth et al., 1992; Weber-Grandke et al., 1993). Эти ограниченные данные хорошо согласуются с результатами более позднего фармакокинетического исследования ТЦП препарата Ятросомс 20 мг у 24 здоровых добровольцев с Cmax=61,9717,5 нг/мл (от 32,5 до 106,9) и tmax=1,270,3 ч (0,5-1,5) (среднее±стандартное отклонение (диапазон)). У некоторых пациентов, однако, Cmax составляла 144 нг/мл и приближалась к 200 нг/мл после приема 20 мг (Edwards, 1985; Mallinger and Smith, 1991). Фармакокинетический период полувыведения (t1/2) ТЦП составляет около 2 ч, что очень мало по сравнению с большинством других антидепрессантов (t1/2 обычно 8-30 ч), включая фенелзин (t1/2=9,8 ч) (Hiemke et al., 2011; Kallem et al., 2016). Оказалось, что Cmax, tmax и t1/2 после однократного приема 20 мг ТЦП не зависят от суточной дозы у пациентов, уже получавших 20-50 мг/сут в течение нескольких недель (Mallinger et al., 1986). Другие авторы сообщают, что при длительном приеме ТЦП в дозе 10 мг/день Сmax примерно вдвое превышала таковую у пациентов, принимавших разовую дозу 10 мг без предварительного приема ТЦП (Mutschler and Möhrke, 1983).
Это может быть объяснено МАО-зависимым метаболизмом ТЦП, который активен только во время приема первой дозы. Тем не менее, отчеты согласуются в отношении уровней дозы в устойчивом состоянии (т.е. через >12 часов после приема последней дозы), которые всегда близки к нулю (Mallinger et al., 1986, 1990; Mutschler and Möhrke, 1983). Необходимы дополнительные исследования для уточнения взаимосвязи между фармакокинетикой ТЦП при однократном и многократном приеме. Также отсутствуют данные о линейной или, возможно, нелинейной фармакокинетике. В качестве иллюстрации на рисунке 3 приведены теоретические профили концентраций ТЦП в плазме крови, рассчитанные с учетом приведенных выше данных и применимые к "среднему" пациенту с ТЦП, для схем дозирования, используемых в клинической практике.
Таким образом, концентрация ТЦП в плазме крови в стабильном состоянии не представляет собой кривую концентрации в плазме крови на протяжении всего интервала дозирования, что характерно для других антидепрессантов и используется в терапевтическом мониторинге лекарственных средств (TDM).
Более того, терапевтический мониторинг лекарственных средств для ТЦП также не рекомендуется, поскольку даже полные кривые плазменных концентраций с площадью под кривой (AUC) не отражают первичный фармакодинамический эффект необратимого ингибирования МАО или, другими словами, из-за полного разделения фармакокинетики (очень короткий фармакокинетический период полувыведения) и фармакодинамики (очень длительный фармакодинамический период полувыведения) (Hiemke et al., 2011).
Взаимосвязи между концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом не ожидается. Если ингибирование обратного захвата норадреналина или даже высвобождение аминов усиливают антидепрессивный эффект ТЦП в более высоких дозах, то возможна связь между Cmax или другими фармакокинетическими переменными и терапевтическим эффектом. Однако это не было изучено в хорошо спланированных клинических исследованиях, например, с фиксированными дозами. Уровни МАО-В в тромбоцитах и ответ на лечение изучались в диапазоне 30-97% ингибирования МАО, и никакой связи не было обнаружено (Himmelhoch et al., 1991; Mallinger et al., 1990). Это можно объяснить неадекватностью модели МАО-В в тромбоцитах для определения уровня МАО-А/В в мозге, дополнительными значимыми эффектами ТЦП, такими как ингибирование обратного захвата норадреналина, или неадекватным дизайном переменных доз.
Рисунок 3
Теоретические профили концентрации транилципромина в плазме крови при распространенных клинических схемах дозирования: три дозы по 20 мг (сплошная линия), доза 40 мг и доза 20 мг (пунктирная линия), принимаемые с интервалом в четыре часа, и одна доза 60 мг (линия с точечками);
Профили рассчитаны в соответствии с гипотетической однокамерной моделью с параметрами, соответствующими средним значениям фармакокинетических исследований транилципромина, т.е. биодоступность f=0,5, объем распределения V=1,75 л/кг, масса тела m=75 кг, константа скорости абсорбции ka=3h*0.1 и константа скорости элиминации ke=0,3465 h*0.1 (что соответствует t1/2=2 ч).
Теоретические профили концентрации транилципромина в плазме крови при распространенных клинических схемах дозирования: три дозы по 20 мг (сплошная линия), доза 40 мг и доза 20 мг (пунктирная линия), принимаемые с интервалом в четыре часа, и одна доза 60 мг (линия с точечками);
Профили рассчитаны в соответствии с гипотетической однокамерной моделью с параметрами, соответствующими средним значениям фармакокинетических исследований транилципромина, т.е. биодоступность f=0,5, объем распределения V=1,75 л/кг, масса тела m=75 кг, константа скорости абсорбции ka=3h*0.1 и константа скорости элиминации ke=0,3465 h*0.1 (что соответствует t1/2=2 ч).
2.4.2. Распределение ТЦП
Предыдущие экспериментальные исследования на животных по изучению распределения ТЦП после интраперитонеального применения показали, что соединение распределяется по всему организму, включая мозг, печень, легкие, селезенку, сердце и почки. Сmax в мозге была примерно в 3 раза выше, чем в крови. Tmax в мозге также наступал быстрее (через 30 минут), что свидетельствует об эффективном переносе через гематоэнцефалический барьер (Coutts et al., 1987). Кроме того, максимальные уровни в мозге нелинейно увеличивались в зависимости от дозы при очень высоких дозах 5-20 мг/кг (Fuentes et al., 1976).
2.4.3 Метаболизм ТЦП
Ранние исследования показали, что ТЦП выводится из организма в виде метаболитов. Метаболиты I фазы, обнаруженные у экспериментальных животных, включают p-гидрокситранилципромин, N-ацетилтранилципромин и N-ацетил-p-гидрокситранилципромин, которые сохраняют некоторую активность ингибитора МАО, но менее мощные, чем основной препарат. К сожалению, данные о метаболитах ТЦП у человека очень ограничены, и до сих пор ни одно исследование не использовало современные методы химического анализа для изучения метаболитов фазы II ТЦП. Основным результатом исследований на людях является исключение амфетамина как метаболита ТЦП (Baker et al., 1999; Keck et al., 1991)
2.4.4. Фармакокинетика энантиомеров ТЦП
Были получены надежные данные по фармакокинетике энантиомеров материнского препарата после однократного приема. С точки зрения cmax и AUC, (-)-ТЦП составляет приблизительно 80-90% рацемического препарата, и только 10-20% (+)-ТЦП присутствует после перорального приема 20 мг (7)-ТЦП у человека. T1/2 (+)-ТЦП примерно на 0,5-1,0 ч короче, чем у (-)-ТЦП (Spahn-Langguth et al., 1992). Данные об энантиомерах ТЦП в плазме крови после многократного приема отсутствуют.
2.4.5. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия ТЦП в направлении от других препаратов к ТЦП
Как указано в параграфе 3.2 для ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, в результате нескольких новых исследований было установлено, что ТЦП не ухудшает фармакокинетику большинства лекарств. В настоящее время имеются лишь очень ограниченные данные об обратном направлении фармакокинетических взаимодействий (т.е. о влиянии ТЦП на плазменные уровни под действием лекарственных средств). Экспериментальное фармакокинетическое исследование на здоровых добровольцах показало, что 30 мг пароксетина, который является сильным ингибитором CYP2D6, не изменяет концентрацию ТЦП в плазме крови (обратите внимание на строгое противопоказание к применению этой комбинации у пациентов из-за фармакодинамического взаимодействия; см. ниже). Таким образом, CYP2D6 был исключен как важный фермент, метаболизирующий ТЦП (Dechant and Clissold, 1991). Для сравнения, в аналогичных исследованиях с пароксетином плазменные концентрации трициклических антидепрессантов повышались в 5-10 раз (Kaye et al., 1989). Иприндол, трициклический антидепрессант второго поколения, не получивший широкого клинического применения, а также хлорпромазин и трифлуоперазин повышали уровень ТЦП в тканях мозга и печени крыс, что объяснялось ингибированием гидроксилирования кольца (Aspeslet et al., 1992; Baker et al., 1986). Интерпретация этих немногочисленных результатов затруднена. Необходимы дополнительные исследования, в том числе на здоровых добровольцах и пациентах.
2.5. Фармакодинамические лекарственные взаимодействия и допустимые комбинации препаратов
2.5.1. Препараты, обсуждаемые в основном в связи с риском развития тяжелой серотониновой токсичности (ТСТ)
Серотониновая токсичность, определяемая в соответствии с критериями серотониновой токсичности Хантера по клонусу, возбуждению, диафорезу, тремору и гиперрефлексии, а также гипертонусу и максимальной температуре >38°C в тяжелых случаях (тяжелая серотониновая токсичность, ТСТ), должна быть признана наиболее опасным лекарственным взаимодействием ТЦП. В отличие от умеренной серотониновой токсичности, которая наблюдается примерно в 15 % случаев передозировки СИОЗС, ТСТ была обнаружена только при лекарственном взаимодействии двух серотонинергических активирующих препаратов (Dunkley et al., 2003; Gillman, 2006).
2.5.1.1. Антидепрессанты: СИОЗС, СИОЗСиН, кломипрамин, имипрамин, L-триптофан. Препараты, активирующие серотонинергию, могут вызывать угрожающую жизни ТСТ, что привело к строгому противопоказанию к применению СИОЗС, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСиН), двух серотонинергических три- или тетрациклических антидепрессантов (ТЦА) (кломипрамин и имипрамин) и предшественника серотонина L-триптофана (Gillman, 2006). Сообщалось о нескольких случаях умеренной серотониновой токсичности или ТСТ у пациентов, принимающих ТЦП, включая летальный исход, в некоторых случаях после однократного приема ингибитора обратного захвата серотонина (Bhatara and Bandettini, 1993; Brubacher et al., 1996; Feighner et al., 1990; Otte et al., 2003; Tackley and Tregaskis, 1987). В одном из недавних случаев пациент принимал ТЦП вместе с СИОЗС даже с намерением совершить самоубийство (Degner et al., 2010). Ингибирование обратного захвата серотонина некоторыми анальгетическими (петидин, трамадол) и противошоковыми (декстрометорфан) опиоидами также должно учитываться и отнесено к противопоказаниям (Gillman, 2005).
2.5.1.2. Антидепрессанты: другие ТЦА. Не- или низкосеротонинергические активирующие ТЦА и антагонисты 5-HT2A, такие как амитриптилин, доксепин и миансерин, а также тразодон, были признаны безопасными в этом отношении в низких и умеренных дозах. Опубликованы ретроспективные обзоры клинических наблюдений амитриптилина в сочетании с ТЦП у 37 и 10 пациентов (Schmauss et al., 1988; Schuckit et al., 1971), доксепина у 55 и 4 пациентов (Ayd, 1973; Schmauss et al., 1988) и тразодона у 13 и 7 пациентов (Nierenberg and Keck, 1989; Thomas et al., 2015), соответственно. Также были проведены перспективные открытые клинические исследования миансерина (n=39) (Graham, 1988), тразодона (n=21) (Jacobsen, 1990) и рандомизированные контролируемые исследования амитриптилина с участием 10, 20 и 25 пациентов, соответственно, в группе комбинации (O'Brien et al., 1993; Razani et al., 1983; White et al., 1980), которые подтвердили приемлемую переносимость комбинаций. Более того, эти антидепрессанты не показали токсичности при сочетании с ТЦП, если их прием начинался вместе с ТЦП или до него (т. е. исключая последовательное добавление ТЦА к курсу ТЦП и исключая внутривенное введение ТЦА) (Thomas et al., 2015; White and Simpson, 1981). Учитывая также опубликованное заявление о том, что тысячи пациентов прошли лечение разрешенными, т.е. не имеющими строгих противопоказаний, комбинациями ТЦП-ТЦА (White and Simpson, 1981), набор данных считается достаточным для проведения безопасных испытаний этих комбинаций ТЦП-ТЦА у отдельных пациентов с резистентной к лечению депрессией (TRD). Совсем недавно приемлемая безопасность некоторых комбинаций ТЦА с ТЦП в контексте терапии резистентной депрессии была также подтверждена в двух новых обзорах, посвященных этой теме, включая подробное обсуждение доклинических данных in-vitro. Разрешенные ТЦА и связанные с ними метаболиты демонстрируют низкий уровень ингибирования обратного захвата серотонина по сравнению с ингибированием обратного захвата норадреналина (Gillman 2006, 2007). Помимо меньшего ингибирования обратного захвата серотонина, они также демонстрируют значительный антагонизм 5-HT2A по отношению к ингибированию обратного захвата серотонина: соотношение констант ингибирования Ki (антагонизм 5-HT2A) к Ki (ингибирование обратного захвата 5-HT в SERT) составляет 1,45 (амитриптилин) и 0,38 (доксепин) по сравнению с 11,4 (имипрамин) и 250 (кломипрамин) (Gillman, 2007). Низкое соотношение Ki антагонизма 5-HT2A и ингибирования обратного захвата серотонина рассматривается как защитный эффект, поскольку наиболее тяжелый и опасный для жизни симптом - гипертермия - опосредован этим рецептором (Shioda et al., 2010). Тримипрамин может быть добавлен к ТЦА, не являющимся строго противопоказанными при ТЦП, благодаря особой рецепторной фармакологии без ингибирования обратного захвата серотонина (Berger and Gastpar, 1996) и пакету клинических данных по безопасности при сочетании с другими ингибиторами МАО (White and Simpson, 1981), несмотря на ограниченные клинические данные, опубликованные для ТЦП с тримипрамином (Adli et al., 2008; Ray, 1973). Нортриптилин также считается препаратом с очень низким серотонинергическим риском; однако опубликованных клинических данных не найдено, и сочетание двух стимулирующих антидепрессантов может быть ошибочно. Кроме того, нет опубликованных клинических данных по миртазапину в комбинации с ТЦП, и обсуждение этого вопроса является спорным с точки зрения других комбинаций антидепрессантов с миртазапином и ТСТ. В обзоре клинической фармакологии ТСТ и умеренной серотониновой токсичности был сделан вывод, что миртазапин не способен вызывать ТСТ при сочетании с ингибиторами МАО (Gillman, 2006). Более позднее исследование показало, что миртазапин за счет антагонизма 5-HT2A даже убирал гипертермию как наиболее опасный симптом в животной модели ТЦП с флуоксетином (Shioda et al., 2010). ТЦП успешно сочетался или дополнялся другими психофармакологическими препаратами, не активирующими серотонинергические пути, такими как бупропион (n=2, n=1 и n=неизвестно, соответственно) (Cole and Bodkin, 2002; Quante and Zeugmann, 2012; Pierre and Gitlin, 2000), тианептин (n=1) (Tobe, 2012) и N-ацетилцистеин (n=2) (Carvalho et al., 2013).
2.5.1.3. H1 Антигистаминные препараты и триптаны.
Предупреждение о сочетании H1-антигистаминных препаратов с ТЦП может касаться только некоторых старых веществ из-за их свойств ингибирования обратного захвата серотонина, включая бромфенирамин, хлорфенирамин и фенирамин (Gillman, 2006; Sinclair, 1972). Состояния с повышенным содержанием гистамина из эндогенных источников, которые лечатся H1-антигистаминными препаратами, не подвержены влиянию ТЦП (Allen and Rand, 1969).
Строгое противопоказание триптанов с другими серотонинергическими препаратами было поставлено под сомнение в более подробном исследовании, показавшем, что триптаны являются агонистами 5-HT1B/1D, но для индукции ТСТ требуется активация 5-HT2A (Gillman, 2010). Однако клинические данные о сочетании ТЦП с триптанами отсутствуют.
2.5.2. Другие психофармакологические препараты
2.5.2.1. Антипсихотики.
Антипсихотические препараты первого поколения широко использовались вместе с ТЦП, как описано в нескольких контролируемых исследованиях (Barsa and Saunders, 1962; Buffaloe and Sandifer, 1961; Bucci, 1969, 1987; Hedberg et al., 1971; Hordern et al., 1962; Kruse, 1960; Mena et al., 1964; Schiele et al., 1963; Singh and Free, 1960; Vogt, 1961). Фиксированная комбинация 10 мг ТЦП с 1 мг трифлуоперазина была доступна еще в 1990 году, но затем была изъята из продажи из-за официальных регуляторных ограничений. Опубликованные обзоры карт и отчеты о случаях применения антипсихотических препаратов второго поколения в комбинации с ТЦП свидетельствуют о том, что безопасность и хорошая переносимость ТЦП с антипсихотиками может распространяться на всю группу препаратов для большинства пациентов (Adli et al., 2008; Goforth and Carroll, 2007; Harms et al., 2000; Koerhuis et al., 2008; Roesch-Ely et al., 2011; Stoll and Haura, 2000). ТСТ была зарегистрирована у одного пациента, принимавшего ТЦП с зипрасидоном, который, как известно, обладает свойствами ингибирования обратного захвата серотонина (Rim and Gitlin, 2010). Однако подобные случаи наблюдались и при комбинации антипсихотиков второго поколения с СИОЗС (Karki and Masood, 2003).
2.5.2.2. Бензодиазепины.
Бензодиазепины (Adli et al., 2008; Birkenhäger et al., 2004; Himmelhoch et al., 1982; Nolen et al., 1985, 1988, 1993; O'Brien et al., 1993; Thomas et al., 2015; Volz et al., 1994b) и гипнотики или седативные средства, не обозначенные иначе (Heinze et al., 1993; Volz et al., 1994a; White et al., 1984), широко использовались в качестве сопутствующего лечения ТЦП в контролируемых клинических исследованиях и в клинической практике. По зопиклону и золпидему данных меньше (Adli et al., 2008; Thomas et al., 2015), однако эти современные гипнотики также могут быть безопасными из-за очень схожего с бензодиазепинами механизма действия. На сегодняшний день не было опубликовано ни одного случая серьезного лекарственного взаимодействия бензодиазепинов или других гипноседативных средств с ТЦП.
2.5.2.3. Нормотимики.
Были опубликованы анекдотические сообщения и три серии случаев с участием 12, 13 и 25 пациентов, соответственно, об аугментации ТЦП литием или добавлением ТЦП к литию, в которых говорилось о безопасности и успешном лечении пациентов (Adli et al., 2008; Barker and Eccleston, 1984; Freilich and Bennett, 1983; Himmelhoch et al., 1972; Ketter et al., 1995; Mallinger et al., 2009; Mittmann et al., 1999; Price et al., 1985; Tariot et al., 1986). Последующее наблюдение за лицами, не ответившими на терапию ТЦП, в контролируемом исследовании привело к тому, что четыре человека (80%) ответили на лечение ТЦП, дополненный литием (Nolen et al., 1993). В контролируемом исследовании ТЦП при биполярной депрессии литий также был разрешен в качестве сопутствующего препарата, который принимали 6 пациентов (Nolen et al., 2007). Также были опубликованы небольшие серии случаев (всего n=14-18) безопасного и успешного лечения ТЦП с карбамазепином, и сообщений о побочных эффектах при использовании этой комбинации не поступало (Adli et al., 2008; Barklage et al., 1992; Joffe et al., 1985; Ketter et al., 1995; Lydiard et al., 1987). Удивительно, но ТЦП противопоказан в аннотациях к характеристикам карбамазепиновых препаратов. Вальпроат, ламотриджин и габапентин в комбинации с ТЦП не получили особых комментариев в некоторых отчетах (Adli et al., 2008; Mallinger et al., 2009; Thomas et al., 2015).
2.5.3. Прямые и непрямые симпатомиметики
Амфетамины и другие непрямые симпатомиметики (высвобождающие нейротрансмиттеры, в основном норадреналин), такие как эфедрин, амезиния метилсульфат, фенилпропаноламин, катин, амфепрамон, и метамфепрамон, используемые в безрецептурных средствах от простуды, аноректиках и антигипотензивных препаратах, имеют высокий риск развития опасных для жизни гипертонических кризов и центральной нейротоксичности при одновременном приеме с ТЦП (Cuthbert et al. , 1969, Cuthbert and Vere, 1971; Dawson et al., 1995; Harrison et al., 1989). Для обеспечения соблюдения требований необходимо обучение пациента и сотрудничество с аптеками и другими врачами. В отличие от этого, низкие дозы прямых симпатомиметиков, таких как эпинефрин, норэпинефрин, этилэфрин, ксилометазолин и трамазолин, которые используются в местных анестетиках, антигипотензивных средствах и каплях/спреях для носа, считаются относительно безопасными (Boakes et al., 1973; Thompson et al., 1997).
2.5.4. Леводопа и Т3/Т4
Препараты леводопы в чистом виде имеют риск развития периферических гипердофаминергических реакций, однако используемые сегодня фиксированные комбинации с ингибиторами декарбоксилазы могут назначаться совместно с ТЦП (Hargrave and Ashford, 1992; Teychenne et al., 1975). Несмотря на сообщения о терапевтическом успехе у отдельных пациентов (n=1) (Bauer et al., 1998), высокие дозы трийодтиронина (Т3) и левотироксина (Т4), такие как 300 мг/сут Т4, могут включать риск лекарственных взаимодействий в сердечно-сосудистой системе (Köberle et al., 2011), поэтому при Т3/Т4-аугментации ТЦП следует поддерживать эутиреоидный статус. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что контролируемая полифармация может быть рассмотрена при использовании ТЦП в лечении ТРД после неудачных испытаний других методов лечения, включая монотерапию ТЦП. Во всех случаях предпочтение следует отдавать испытаниям альтернативных монопрепаратов. В связи с недостаточным подтверждением безопасности комбинации ТЦП с различными препаратами требуется больше опубликованных данных.
2.6. Пищевое взаимодействие транилципромина с тирамином
Тирамин - сильный непрямой симпатомиметик, вызывающий высвобождение норадреналина, обогащенного в синаптических везикулах, и тем самым провоцирующий опасный для жизни гипертонический криз, сопровождающийся сильной головной болью, сдавленностью в груди, бледностью, тошнотой и потливостью ("сырный синдром"). Присутствие тирамина, субстрата МАО-А и МАО-В, в пищевых продуктах не представляет опасности для нормального населения из-за достаточной активности МАО в кишечнике и печени и толерантности к тирамину в пределах 800-2000 мг на прием пищи. Однако при необратимом ингибировании МАО-А/В с помощью ТЦП присутствие в пище всего 35 мг тирамина (диапазон 20-50 мг) повышает систолическое артериальное давление на 30 мм рт. ст. у предварительно отобранной группы населения, наиболее чувствительной к тирамину. Поэтому 25 мг тирамина на один прием пищи рассматривается как запас прочности для тяжелых реакций, а 6 мг - как консервативный порог для начала легких симптомов (Berlin et al., 1989; Gillman, 2011). Согласно последним исследованиям invitro, можно ожидать, что люди с быстрым и сверхбыстрым метаболизмом CYP2D6 будут менее чувствительны к гипертензивной реакции на тирамин, чем люди с промежуточным и плохим метаболизмом, поскольку значительная часть метаболизма тирамина зависит от CYP2D6, но не зависит от МАО. Однако дофамин, который является метаболитом тирамина на этом пути, оказывает свой собственный гипертензивный эффект, хотя и в меньшей степени, чем тирамин (Niwa et al., 2011). Роль САО в метаболизме тирамина у человека до сих пор не выяснена. Было показано, что тирамин может метаболизироваться некоторыми нечеловеческими САО (Ochiai et al., 2006). Обратимое и селективное ингибирование МАО-А моклобемидом оставляет достаточную активность МАО в печени и кишечнике без существенного нарушения безопасного уровня тирамина в пище (Berlin et al., 1989; Burkard et al., 1989). Диета с ограничением тирамина во время лечения ТЦП и оценка риска тирамин-индуцированного гипертонического криза будут представлены во второй части статьи.
3.Токсичность ТЦП при разовой передозировке
При попытке сравнить антидепрессанты расчет коэффициента безопасности ТЦП по коэффициенту смертельной дозы LD50 75 мг/кг (перорально, крысы), терапевтической дозы 20-40 мг для человека и массы тела 70 кг дает значение 131-262, указывая на то, что смертельная доза у мелких животных в 131-262 раза превышает терапевтическую. Коэффициенты безопасности амитриптилина и имипрамина были рассчитаны как 106 и 135, а флуоксетина и пароксетина - как 904 и 748 (Kelvin and Hakansson, 1989). Таким образом, ожидается, что разовое токсическое действие ТЦП будет таким же, как у ТЦА, и выше, чем у СИОЗС.
В ретроспективном исследовании отравлений за 5 лет (1987-1992 гг.) ТЦП был включен в список 8м из 26 антидепрессантов, где на 1 млн рецептов ТЦП умерло 28 пациентов, и в список 12м из 26, где на 1 млн определенных суточных доз (DDD) ТЦП умерло 0,54 пациента. В этом исследовании более токсичными оказались ТЦА, а менее токсичными - СИОЗС, что согласуется с приведенными выше расчетами (Henry et al., 1995). Аналогичное исследование, проведенное среди пациентов, лечившихся в Вене с 1991 по 1997 год, не выявило смертельных отравлений ТЦП, однако в этом десятилетии следует учитывать снижение использования ТЦП (Frey et al., 2000).
Двадцать случаев разовой передозировки с преимущественно суицидальными намерениями (90 %), включая 10 летальных исходов, были недавно обобщены в комплексном обзоре интоксикаций ТЦП (Gahr et al., 2013). Симптомы интоксикации включали нарушение сознания, сердечно-сосудистые расстройства, гипертермию, нарушение дыхания, делирий, мышечную ригидность и почечную недостаточность. Наибольшая доза, при которой пациент выжил, составила 4000 мг, а наименьшая смертельная доза - 170 мг, что объясняется решающей ролью индивидуальных факторов в некоторых отклонениях. Средние выжившие и смертельные дозы 484 мг и 849 мг, соответственно, могут дать более полезное представление о клинической токсичности ТЦП. Это составляет клинический коэффициент безопасности, равный примерно 10, как коэффициент средней выжившей дозы и терапевтической дозы 40-60 мг/сут.
4.Заключение
Несмотря на многочисленные исследования ТЦП, проведенные за последние 25 лет, в том числе в качестве эталона для новых антидепрессантов, некоторые области фармакологии ТЦП все еще неполно описаны в соответствии с современными стандартами. С другой стороны, клинические данные о ТЦП, накопленные за более чем пять десятилетий, добавили важную информацию для устранения этого пробела. Таким образом, ТЦП как необратимый и неселективный ингибитор МАО-А/В направлен на фармакологическую мишень, которой сегодня уделяется повышенное внимание. В этом отношении ТЦП сильно отличается от большинства антидепрессантов, которые действуют путем ингибирования обратного захвата нейромедиаторов. Измененная кинетика ингибирования фермента МАО по сравнению с обратимым ингибированием МАО, а также отсутствие связи между фармакокинетикой и фармакодинамикой из-за необратимого основного механизма действия дополняют эти основные отличия. Дополнительное ингибирование обратного захвата норадреналина и низкая склонность к фармакокинетическим взаимодействиям ТЦП являются свойствами, выделяющими его в группе необратимых ингибиторов МАО-А/В. ТЦП активен во всех соответствующих моделях животных и других объектах доклинических исследований депрессии. Что касается фармакологии безопасности, то наибольшее внимание привлекает относительная несовместимость с тирамином и лекарственное взаимодействие с препаратами, активирующими серотонин, и непрямыми симпатомиметиками. Новой областью исследований фармакологии ТЦП является новая мишень - лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1) с изучением эпигеном-модифицирующей активности, например, в моделях рака. Для более полного описания фармакологии ТЦП необходимы дополнительные исследования, например, роли ингибирования обратного захвата норадреналина, линейности фармакокинетики, количественных данных метаболитов, взаимодействия с Р-гликопротеином, захвата МАО в мозге человека in-vivo после ТЦП, включая восстановление МАО. Фармакологические свойства, обобщенные в данном обзоре, часть I (табл. 3), подразумевают, что при оценке соотношения пользы и риска ТЦП по сравнению с большинством используемых сегодня антидепрессантов необходимо учитывать специфические компоненты, а также ожидать различных клинических свойств. Клинические данные ТЦП и оценка соотношения польза-риск будут представлены во второй части статьи.
Таблица 3
Источник:
- PMID: 28655495
- DOI: 10.1016/j.euroneuro.2017.05.007
перевод и редакция - https://t.me/NR3C4
